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文章轉(zhuǎn)載自：中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘·皮膚科學(xué)2017年2月第34卷第1期

作者：李志量，余美文，馮素英

患者男，29歲。全身紅斑水皰伴發(fā)熱1月余。患者因癲癇口服奧卡西平和拉莫三嗪5個(gè)月，1個(gè)月前面頸、手背出現(xiàn)紅斑、丘疹，3d后軀干、四肢彌漫紅斑伴脫屑，口唇、外生殖器糜爛，全身皮疹區(qū)疼痛，伴發(fā)熱、畏寒，體溫最高達(dá)39℃。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“藥疹”，停用奧卡西平，間斷不規(guī)則應(yīng)用中小劑量糖皮質(zhì)激素治療，病情未能控制。入院專科檢查示軀干上肢出現(xiàn)靶樣紅斑、水皰、大皰，背部大面積表皮剝脫(圖1) 。實(shí)驗(yàn)室檢查: 血WBC12． 58 × 109/L，N 0． 827，尿潛血( 2 + ) ，尿紅細(xì)胞數(shù)204個(gè)/ μL;尿素氮15． 2 mmol/L，肌酐182μmol/L; ALT 43U/L，AST87U / L，CPK 90U / L，LDH 252U / L。病毒相關(guān)抗體、腫瘤標(biāo)志物、心電圖、胸片、腹部彩超均無(wú)明顯異常。皮損組織病理: 灶狀角化不全，表皮輕度不規(guī)則增生，散在壞死角質(zhì)形成細(xì)胞，真皮淺層血管周圍彌漫淋巴細(xì)胞為主炎細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮淺層血管周圍彌漫淋巴細(xì)胞為主炎細(xì)胞浸潤(rùn)，(圖2) 。入 院 初 步 診 斷 為 中 毒 性 表 皮 壞 死 松 解 癥( TEN) 。

診治經(jīng)過(guò): 停可疑藥物拉莫三嗪，予靜滴丙種球蛋白10g /d，共5d，甲基強(qiáng)的松龍80mg /d。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，抗癲癇藥改為苯巴比妥。2周后，紅斑變淡，痂皮脫落，患者精神及全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)，甲基強(qiáng)的松龍減至60mg /d。1周后皮疹復(fù)發(fā)，伴發(fā)熱，抗癲癇藥改為氯硝西泮，甲基強(qiáng)的松龍改為80mg /d，靜滴丙種球蛋白20g / d，共5d。之后1周，皮疹明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常，甲基強(qiáng)的松龍減為60mg /d靜滴，因癲癇發(fā)作頻發(fā)，加用妥泰。2周后，患者出現(xiàn)面部水腫( 圖3 ) ，軀干四肢彌漫水腫性紅斑，伴發(fā)熱，最高體溫達(dá)38． 5℃。查血WBC 11． 54 × 109/ L，嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)12． 2% ，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值1． 2 × 109/ L，尿素 10． 4mmol / L，肌酐134μmol / L，LDH 529U / L，CPK 164U / L，HBDH 457U / L。皮損組織病理示真皮淺層血管周圍彌漫淋巴細(xì)胞為主炎細(xì)胞浸潤(rùn)，伴嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞( 圖 4 ) 。符合藥物超敏綜合征( DＲESS) 診斷。停用妥泰，醋酸潑尼松龍上調(diào)至 75mg口服治療，體溫逐漸恢復(fù)正常，紅斑顏色變暗，出現(xiàn)正常皮島。糖皮質(zhì)激素治療7周后發(fā)現(xiàn)餐后血糖升高，內(nèi)分泌科會(huì)診診斷類固醇糖尿病可能性大，建議糖尿病飲食，加用拜糖平50mg 3次/d降糖治療。血壓升高，心內(nèi)科會(huì)診考慮長(zhǎng)期應(yīng)用激素導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓，予非洛地平緩釋片10mg/d 口服降壓治療。同時(shí)，患者醋酸潑尼松龍減量至55mg / d，口服氯硝西泮控制癲癇，出院繼續(xù)治療。

出院 1 個(gè)月后，于減藥過(guò)程中患者面部、軀干、四肢再次出現(xiàn)水腫性紅斑，伴疼痛、發(fā)熱，最高體溫達(dá) 38． 5℃，未診治。出院 2 個(gè)月后，全身紅腫脫屑、疼痛加重，體溫最高達(dá) 39． 5℃，再次入院。體檢: T38． 5℃ ，BP 155 /97mm Hg，系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科情況: 面部、軀干四肢彌漫水腫性紅斑，表面大量片狀白色鱗屑，易剝脫，可見皸裂( 圖 5 ) 。皮損受累面積達(dá)皮膚體表面積90% 以上。血WBC 13． 3× 109/ L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比 15． 6% ，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2 200 /mm3，ESＲ 22． 31mg /L，C 反應(yīng)蛋白2． 41 mg / dl，LDH 606U / L，HBDH 457U / L。診斷為DＲESS復(fù)發(fā)。予口服甲基潑尼松55mg / d，治療2周，皮疹無(wú)好轉(zhuǎn)，復(fù)查白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、乳酸脫氫酶較前升高，予環(huán)孢素100mg 2次/d口服，1 周后發(fā)熱消退，臨床體征較前明顯好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、乳酸脫氫酶較前顯著降低，病情好轉(zhuǎn)后出院。門診隨訪，2 個(gè)月后糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停用，10 個(gè)月后環(huán)孢素經(jīng)逐漸減量至停用，全身皮疹完全消退( 圖 6 ) ，臨床治愈。患者仍在隨訪中。

2. 討論：

伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)( DＲESS) ，又稱藥物超敏綜合征，是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，發(fā)病率為1 /10 000 ～ 1 /1 000。引起DＲESS的常見藥物有抗驚厥藥 ( 卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥) 、米諾環(huán)素、別嘌呤醇等，近年有拉莫三嗪和奧卡西平引發(fā)DＲESS的病例報(bào)告。本例患者DＲESS由抗驚厥藥引起，由于前后換用多種抗驚厥藥，病情反復(fù)，該例患者病情復(fù)雜，可疑致病藥物包括奧卡西平、拉莫三嗪、苯巴比妥及及妥泰，此外還可能存在藥物交叉過(guò)敏。DＲESS最常見的臨床表現(xiàn)為皮疹、面部水腫、高熱、血液學(xué)異常( 嗜酸粒細(xì)胞增多或者出現(xiàn)非典型淋巴細(xì)胞) 、淺表淋巴結(jié)腫大和內(nèi)臟受累( 肝損傷最常見，其次為腎、肺以及心臟損傷) 。麻疹樣皮疹和紅皮病是最常見的皮損表現(xiàn)，有報(bào)道DＲESS 皮疹可以表現(xiàn)為TEN，Ste-vens-Johnson 綜合征和多形紅斑。本例患者最初皮疹表現(xiàn)為TEN，后出現(xiàn)或轉(zhuǎn)變?yōu)榧t皮病，可能是皮損表現(xiàn)為TEN的DＲESS。

DＲESS 是由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，由于部分藥物代謝、解毒有關(guān)的酶( 如細(xì)胞色素氧化酶P450超家族、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶) 缺陷，或者藥物代謝乙酰化較慢，造成藥物活化與滅活之間的失衡，引起活性代謝產(chǎn)物的多種毒性作用，包括通過(guò)免疫機(jī)制引起超敏反應(yīng)。

治療DＲESS的首要原則是立即停用可疑藥物和支持治療，支持治療包括皮膚護(hù)理、補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持。系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素是該病的主要治療方法，大部分患者療效顯著。部分患者可聯(lián)合靜脈滴注免疫球蛋白，或使用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、環(huán)孢素替代治療。長(zhǎng)期系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起嚴(yán)重藥物副作用，增加糖尿病、高血壓、青光眼、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死及感染風(fēng)險(xiǎn)。本例患者病程遷延，大劑量糖皮質(zhì)激素治療近6個(gè)月，單純糖皮質(zhì)激素病情不能完全控制，或減量時(shí)多次復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)類固醇糖尿病、繼發(fā)性高血壓，基于此筆者在予繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上予環(huán)孢素200mg/d輔助治療后臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)，激素逐漸順利減量至停用，由環(huán)孢素單一維持治療并逐漸減量停用，之后隨訪病情未再?gòu)?fù)發(fā)。

環(huán)孢素能抑制單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞生成 TNF-α，抑制T細(xì)胞 IL-2受體表達(dá)及轉(zhuǎn)錄因子NFAT，從而抑制 T 細(xì)胞激活。目前國(guó)內(nèi)外僅有6例使用環(huán)孢素治療DＲESS報(bào)道。首例報(bào)道為37歲女性，苯妥英鈉引起的DＲESS，最初潑尼松長(zhǎng)期口服治療，9 個(gè)月后癥狀復(fù)發(fā)，之后口服環(huán)孢素 4mg /( kg．d ) 6 個(gè)月，病情控制無(wú)復(fù)發(fā)。3 例系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效后口服環(huán)孢素，200 ～ 300mg /d，其中 2例癥狀緩解，1例環(huán)孢素及其他免疫抑制劑均無(wú)效，患者因心臟并發(fā)癥死亡; 2例發(fā)生DＲESS后立即短療程口服環(huán)孢素( 3 ～ 7d，100mg 2 次/d ) ，治療 有 效。由 于DＲESS 存 在 異 質(zhì) 性，對(duì) 于DＲESS患者伴有糖皮質(zhì)激素使用禁忌，或使用糖皮質(zhì)激素不能控制病情時(shí)，可考慮選擇環(huán)孢素聯(lián)合或輔助治療。

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