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文章轉(zhuǎn)載自：中國皮膚性病醫(yī)學雜志

作者：朱蓮花，李美玲，李周娜，金哲虎

瘢痕疙瘩是由于組織損傷后膠原和細胞外基質(zhì)合成和降解失衡，膠原過渡沉積而形成的良性腫瘤，其浸潤生長于真皮和皮下組織，通常不會自行消退，具有一定的遺傳易感性，由多基因共同作用下形成的。學者們經(jīng)過長期研究，得出關于瘢痕疙瘩發(fā)病機制有關的細胞因子及基因，并揭示了各類基因與細胞因子在瘢痕疙瘩發(fā)生、發(fā)展中的作用，以及各類基因與細胞因子之間的相互作用機制。本文對瘢痕疙瘩發(fā)病機制的最新研究進展進行綜述。

1細胞因子

1. 1轉(zhuǎn)化生長因子( transforming growthfactor-β，TGF-β)TGF-β 是分泌型多肽信號因子，在哺乳動物中有三種亞型，分別 為TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3。TGF-β刺激細胞外基質(zhì)蛋白的合成與沉積，抑制膠原酶的產(chǎn)生，且能拮抗某些細胞因子的致絲裂作用，是成纖維細胞的有效趨化因子。可通過旁分泌和自分泌作用于炎癥細胞及修復細胞，產(chǎn)生細胞的趨化性遷移、增生分化，以及細胞外基質(zhì)合成與分泌起重要的生物學作用。TGF-β1主要介導細胞外基質(zhì)的合成和遷移，TGF-β2主要介導細胞的生長和增殖，增強纖維粘連蛋白和膠原等細胞外基質(zhì)蛋白分泌的作用。在TGF-β1 /Smad3信號傳導通路中，起信號轉(zhuǎn)導作用的主要是TβＲ-1，該通路主要包括兩個絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，以及可以進入細胞核的 受體底物—Smads蛋白。 受體性Smad7是TGF-β1 / Smad3信號轉(zhuǎn)導通路的負反饋調(diào)節(jié)蛋白，在瘢痕疙瘩組織中Smad7的mＲNA水平下調(diào)引起TGF-β1 /Smad3信號轉(zhuǎn)導通路中負反饋調(diào)節(jié)抑制。

1. 2成纖維細胞生長因子( fibroblastgrowth factor，F(xiàn)GF) FGF是一個蛋白質(zhì)家族。FGF一方面可以促進成纖維細胞的生長，另一方面又可以刺激膠原酶的表達。不僅能促進成纖維細胞的有絲分裂、中胚層細胞的生長，而且還可以刺激血管的形成，在創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)揮重要作用。成纖維細胞生長因子包括酸性成纖維細胞生長因子( a FGF)和堿性成纖維細胞生長因子( b FGF)。抑制I型膠原的a FGF對其體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩及正常皮膚成纖維細胞具有促進增殖作用，隨濃度的增加，促增殖作用增強。其對血管內(nèi)皮細胞有很強的促分裂作用，并可趨化血管內(nèi)皮細胞遷移到膠原基質(zhì)中。由于b FGF對血管內(nèi)皮細胞有很強的促有絲分裂作用，故其可刺激血管形成。b FGF還可以明顯下調(diào)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩I型膠原蛋白mＲNA的表達，使膠原蛋白產(chǎn)生減少，并提高膠原酶mＲNA水平，刺激膠原酶表達，提高其活性。

1. 3血管內(nèi)皮生長因子( vascular endo-thelial growth factor，VEGF)VEGF是一種由各種正常細胞或腫瘤細胞合成和分泌的糖蛋白。主要表達于表皮基底層及棘層細胞、血管內(nèi)皮細胞胞漿，在血管形成、促進創(chuàng)傷愈合與組織修復、促進組織再生過程中起到重要作用。VEGF與受體結(jié)合后可促進炎性細胞的聚集，使血管內(nèi)皮細胞的增生并且提高微血管對大分子物質(zhì)通透性的作用，從而加重炎性反應。VEGF在正常皮膚中低表達，而在瘢痕疙瘩浸潤部位的肌成纖維細胞中過度表達。VEGF能刺激纖溶酶原活化因子抑制劑-1的表達增高，而在正常皮膚成纖維細胞中無明顯改變，對尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑無論在正常皮膚還是瘢痕疙瘩中均無刺激作用，并且證明細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號傳導通路也參與了 VEGF 誘導的纖溶酶原活化因子抑制劑-1的表達。

1. 4血小板源性生長因子( platelet de-rived growth factor，PDGF)PDGF是間質(zhì)結(jié)締組織來源細胞的一種很強的有絲分裂劑，主要由血小板的 α 顆粒釋放，也可由血管內(nèi)皮細胞、激活的巨噬細胞和血管平滑肌細胞產(chǎn)生，使細胞很快進入S期。膠原蛋白和纖維連接蛋白是由于PDGF使巨噬細胞激活，誘導成纖維細胞產(chǎn)生，引起細胞外基質(zhì)的異常。當人體受到創(chuàng)傷后，PDGF是最先到達損傷區(qū)的生長因子，參與其自身的創(chuàng)傷修復并調(diào)節(jié)膠原的合成與分解，這種變化是由于PDGF主要通過成纖維細胞的增殖、分裂、趨化的促進劑纖維黏連蛋白合成增加等作用來完成的。瘢痕疙瘩的組織成纖維細胞中，先發(fā)生PDGF受體 α 轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，使其蛋白表達增加。PDGF受體 β 雖有表達增高，但其表達主要位于細胞核，而不是細胞膜。所以，促進炎癥和促進瘢痕疙瘩生成效應主要是瘢痕疙瘩成纖維細胞表面的PDGF受體β所致。

2基因

2. 1ＲUNT相 關 轉(zhuǎn) 錄 因 子3 ( humanrunt-related transcription factor，ＲUNX3)ＲUNX3

基因是新發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，是ＲUNT相關轉(zhuǎn)錄因子家族的重要成員之一。ＲUNX3基因位于人染色體1號短臂1p36. 1，總長約為67kb，6個外顯子和1290bp的開放閱讀框，具有高度保守作用的典型的Gp G島序列區(qū)域甲基化是ＲUNX3基因表達失活的主要原因。ＲUNX3基因可能作為TGF-β 傳導通路中的一個重要環(huán)節(jié)，參與TGF-β 上皮細胞生長的負調(diào)控作用。瘢痕疙瘩組織中的成纖維細胞過度增殖是因為 ＲUNX3基因缺 失 或處于抑制狀態(tài)而導致的。ＲUNX3基因 ＲH120480片斷基因突變是瘢痕疙瘩病變組織中特有的，使成纖維細胞對TGF-β 的生長負調(diào)控作用缺乏應有的反應，而TGF-β 促進纖維母細胞數(shù)量和細胞外基質(zhì)的增加，從而引起細胞膠原增殖失控，細胞增殖-凋亡失衡，成纖維細胞大量進入增殖期，導致瘢痕疙瘩組織的增生和浸潤性生長。

2. 2 P53基因 P53基因是重要的細胞周期調(diào)節(jié)基因和凋亡基因，是抑制細胞生長的調(diào)節(jié)因子，瘢痕疙瘩p53基因突變可產(chǎn)生截斷的或不穩(wěn)定的p53蛋白。由p53基因編碼的p53

蛋白可以調(diào)控正常細胞凋亡和增殖，能夠維持基因組的完整性及調(diào)控細胞周期且誘導細胞分化及凋亡。突變除外顯子4外，均位于P53蛋白的特異性DNA結(jié)合區(qū)，影響其與靶細胞DNA 片段的結(jié)合。而位于DNA結(jié)合區(qū)外的突變，可導致p53蛋白空間構(gòu)象發(fā)生改變，也可影響p53蛋白的磷酸化過程，使其失去正常的轉(zhuǎn)錄活化功能，失去了對細胞的增殖抑制作用，表現(xiàn)出負顯性效應。P53基因結(jié)構(gòu)的改變，可使成纖維細胞的凋亡減弱，成纖維細胞持續(xù)增長，大量膠原積聚。國外學者發(fā)現(xiàn)Np63僅僅在瘢痕疙瘩成纖維細胞中高表達，Np63過度表達可阻斷P53的活性。

2. 3 Fas基因 Fas基因介導的凋亡在成纖維細胞的凋亡中發(fā)揮著重要的作用。Fas基因組DNA位于染色體10q24上，是全長36kb。Fas基因是神經(jīng)生長因子( NGF) /腫瘤壞死因子( TNF)受體家族成員之一，F(xiàn)as介導的死亡信號傳遞是介導病理性瘢痕成纖維細胞凋亡的最主要通道之一。外顯子6，8，9突變可以造成Fas蛋白不表達或表達的蛋白無功能，使成纖維細胞凋亡缺陷并大量增殖，導致瘢痕疙瘩的形成。Fas蛋白在糖基化程度存在明顯差異，增生性瘢痕成纖維細胞Fas蛋白糖基化程度最高，其次為瘢痕疙瘩，健康皮膚最低，F(xiàn)as基因調(diào)控細胞凋亡異常從而使得成纖維細胞大量增生形成了瘢痕疙瘩。由于Fas蛋白與Fas L結(jié)合使凋亡基因產(chǎn)物的激活，誘導Fas L蛋白所在的細胞迅速發(fā)生凋亡。

2. 4 Smads基 因( drosophila mothersagainst decapentaplegic protein，Smads)Smads基因的表達失控可導致傷口的延遲愈合，不愈合或瘢痕過度增生。Smad3基因?qū)儆赟mad基因家族成員之一，定位于15q21-22，全 長 約5. 7 kb。受 體 性Smad3基因的激活使信號傳導通路的中間環(huán)節(jié)，Smad3基因表達后，TGF-β 不能誘導I型膠原合成。觀察發(fā)現(xiàn)傷口局部Smad3的下調(diào)和Smad7的上調(diào)表達，有效阻斷TGF-β1 /Smad3信號傳導通路，減少細胞外基質(zhì)沉著。TGF-β1是成纖維細胞的強效趨化因子，可通過旁分泌和自分泌直接或間接，單獨或協(xié)同，同時或不同時作用于炎癥及修復細胞，產(chǎn)生細胞的趨化性遷移，增生分化，以及細胞外基質(zhì)合成與分泌三類重要的生物學效應。TGF-β1 /Smad3號傳導通路影響瘢痕發(fā)生發(fā)展的每個時段。在嬰兒時期不表達，在人生長發(fā)育的不同時期表達強度不同，有效阻斷TGF-β1 /Smad3信號傳導通路，減少細胞外基質(zhì)沉著。

2. 5膠原三螺旋重 復 蛋 白1 ( collagentriple helix repeat containing1，Cthrc1)Cthrc1

基因最早發(fā)現(xiàn)于正常主動脈和球狀損傷動脈基因序列差異性的檢測研究。Cthrc1在受損或病態(tài)的動脈中表達，抑制膠原蛋白的表達和細胞的遷移，可在瘢痕的形成過程中起到調(diào)節(jié)作用。Cthrc1是一種新的具有生化活性的基因產(chǎn)物，作為一種強效抑制膠原基質(zhì)沉積的調(diào)節(jié)劑，通過Cthrc1與TGF-β 信號通路之間的相互作用，在瘢痕疙瘩成纖維細胞中Cthrc1的過度表達可明顯抑制TGF-β1誘導的I型膠原的表達與合成。2. 6 PTEN基因PTEN基因是一種抑癌基因，具有磷酸化活性。PTEN基因編碼的蛋白在胞質(zhì)中具有雙重特異性。PTEN因具有脂質(zhì)磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性而調(diào)節(jié)細胞的轉(zhuǎn)移和黏連以及生長和遷移。PTEN基因在某些病理狀況下，組織修復時PTEN基因表達下降，導致瘢痕修復時成纖維細胞生長失控，血管增生紊亂，細胞外膠原的沉積，從而導致了病理性瘢痕的形成。PTEN基因可與基質(zhì)金屬蛋白酶血管生成信號影響腫瘤血管的生成，而基質(zhì)金屬蛋白酶在瘢痕疙瘩中也有表達。

2. 7核轉(zhuǎn)錄因子 κβ( nuclear factor kap-pa B，NF-κβ) NF-κβ 在細胞凋亡和增殖的調(diào)控中起關鍵作用。核轉(zhuǎn)錄因子κβ 信號通路貫穿于創(chuàng)傷修復與愈合的整個生物學過程，包括機體炎癥反應、免疫反應、氧化反應、細胞凋亡等，對正常表皮發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起到重要作用。在瘢痕疙瘩組織中表現(xiàn)為持久的炎癥反應、免疫功能異常和浸潤性生長等，具有類腫瘤的特性。以及成纖維細胞的凋亡延遲或不足、異常增殖、血管生成等多種病理現(xiàn)象，而NF-κβ 信號傳導通路的活化又可以調(diào)控涉及原癌基因c-myc，c-fos的激活，刺激

bcl-2表達增強以及fas功能失活，導致成纖維細胞的分化、細胞凋亡減少。促進IL-1，IL-6，cyclin D1產(chǎn)生，刺激成纖維細胞增殖。所以其對于揭示瘢痕疙瘩復雜的發(fā)病機制有著根本意義。

3展望

瘢痕疙瘩雖屬于良性腫瘤，但在一定程度上具有惡性腫瘤的生物學特性，如生長迅速，浸潤正常組織，單純切除后極易復發(fā)等。研究瘢痕疙瘩形成過程中細胞因子的作用機制以及基因失控表達異常產(chǎn)生的結(jié)果可為以后的基因診斷疾病及治療奠定基礎。

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