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Schnitzler綜合征(Schnitzlersyn-drome，SS)是一種以單克隆性免疫球蛋白(M蛋白)血癥及慢性蕁麻疹為特征的罕見獲得性自發(fā)性系統(tǒng)性炎癥性疾病，1972年由Schnitzler首報(bào)，目前已有近250例個(gè)案報(bào)道，其中國(guó)內(nèi)報(bào)道2例。反復(fù)發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、肝脾淋巴結(jié)腫大亦為常見表現(xiàn)。本病臨床常易漏診，直至自身免疫性疾病、腫瘤及感染等常見病因被排除后才會(huì)被考慮。本文對(duì)Schnitzler綜合征的臨床及診療特點(diǎn)作一綜述。

1病因及發(fā)病機(jī)制

1991年，Saurat等發(fā)現(xiàn)SS患者血清中存在高滴度單克隆性抗IL-1αIgG型抗體，提示IL-1在SS發(fā)病中起作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)脂多糖、ATP等多路徑造成的以IL-1β合成和釋放紊亂為主要表現(xiàn)的全身性炎癥紊亂激活也支持IL-1為SS發(fā)病的關(guān)鍵。阿那白滯素等單克隆性IL-1抗體對(duì)SS治療有效亦反證其作用，但I(xiàn)L-1的作用屬促進(jìn)還是抑制不明。脂多糖為G－菌胞壁的主要成分，培氟沙星對(duì)部分病例有效可反證其于部分SS發(fā)病機(jī)制中的作用。也有證據(jù)顯示IL-6，IL-18可能參與發(fā)病過程。M蛋白于真皮淺層血管周圍及致密板下層等處的沉積或可觸發(fā)局部炎癥性反應(yīng)而引起蕁麻疹。1993年，Ｒybojad等報(bào)道2例伴先天性C4缺乏的SS，提示C4缺乏或與SS發(fā)病相關(guān)。2002年，Kuenzli等報(bào)道給予干擾素α-2β后SS治愈病例，或與α干擾素可上調(diào)IL-1受體拮抗劑體內(nèi)表達(dá)水平有關(guān)。Terpos等發(fā)現(xiàn)SS患者血清中VEGF濃度≥3.5倍正常上限，提示其參與SS發(fā)病。此外，NLＲP3基因突變亦或與SS發(fā)病相關(guān)。

2臨床表現(xiàn)

本病發(fā)病年齡常≥40歲，平均診斷年齡為60歲，男∶女為1.45∶1。以M蛋白血癥、慢性蕁麻疹、復(fù)發(fā)性發(fā)熱、骨痛、關(guān)節(jié)痛及偶發(fā)性肝脾、淋巴結(jié)腫大等為特征性表現(xiàn)。慢性復(fù)發(fā)性蕁麻疹為典型SS的臨床首發(fā)癥狀，軀干、四肢多見受累，亦可累及面頸部。皮疹呈一過性的直徑為0.5～75px大小風(fēng)團(tuán)，可于12～36h內(nèi)完全緩解。發(fā)作頻率不定，每天至數(shù)周1次不等。發(fā)病初期呈非瘙癢性，晚期約30%可感瘙癢。亦有研究顯示55%的SS存在不同程度的瘙癢。寒冷性或熱性蕁麻疹亦可見。90%的SS可出現(xiàn)Tmax＞40℃的復(fù)發(fā)性高熱，無寒戰(zhàn)，且多耐受良好，發(fā)熱與蕁麻疹無相關(guān)性。70%的SS可見骨痛，骨盆、股骨和脛骨常受累，脊柱、鎖骨及前臂骨骼亦時(shí)有受累。骨顯像時(shí)股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端常可見放射性核素濃集的骨膜反應(yīng)，提示局灶性骨質(zhì)硬化。MＲI常呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)。骨活檢正常或呈非特異性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。60%的SS可出現(xiàn)炎癥性關(guān)節(jié)炎，伴關(guān)節(jié)痛。2010年有學(xué)者報(bào)道過1例SS行全髖關(guān)節(jié)置換后發(fā)生嚴(yán)重異位骨化，提示SS病態(tài)骨代謝活躍。1994年有學(xué)者報(bào)道過1例伴骨溶解SS。50%的SS可見淋巴結(jié)病變，腋窩及腹股溝淋巴結(jié)常受累，且組織病理呈非特異性反應(yīng)性增生。約1/3的SS可見肝脾腫大。此外，感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)相關(guān)性疼痛等臨床表現(xiàn)亦有報(bào)道。M蛋白血癥為SS血清學(xué)標(biāo)志，其中90%為單克隆性IgM-κ，另IgG-λ，IgG-κ，IgM-κ及IgA-λ混合型和IgM-κ及IgG-κ混合型亦有報(bào)道。但其與臨床表現(xiàn)間的病理生理學(xué)聯(lián)系不明。亦有報(bào)道顯示IgE可能作用于SS發(fā)病。SS患者尿液常可見尿本周蛋白存在。SS患者ESＲ及CＲP等全身炎癥指標(biāo)多升高，90%可出現(xiàn)白細(xì)胞增多癥，10%可出現(xiàn)血小板增多癥及炎癥性貧血。消耗性低補(bǔ)體血癥亦時(shí)有出現(xiàn)，但亦有先天性補(bǔ)體缺陷報(bào)道。

3皮損組織病理學(xué)表現(xiàn)

組織學(xué)表現(xiàn)以真皮淺層血管周圍及間質(zhì)內(nèi)中性粒細(xì)胞性炎癥為主，亦稱嗜中性蕁麻疹樣皮病。37%的SS無白細(xì)胞碎裂性血管炎表現(xiàn)。直接免疫熒光呈真性白細(xì)胞碎裂性血管炎表現(xiàn)，IgM，IgG及C3在真皮血管沉積或IgM于基底膜帶沉積。免疫電鏡示IgM在角質(zhì)形成細(xì)胞及致密板下層亦有沉積。

4診斷及鑒別診斷

2001年，Lipsker等首次提出SS診斷標(biāo)準(zhǔn)后，已有多項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)先后被提出和修訂，但多僅考慮存在IgG變型等情況。Strasbourg診斷標(biāo)準(zhǔn)為最新修訂的SS診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在原有診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上充分考慮SS的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、影像學(xué)及病理等特點(diǎn)后制定，但其診斷敏感性、特異性尚需進(jìn)一步檢驗(yàn)，主要診斷標(biāo)準(zhǔn):①慢性蕁麻疹樣皮疹;②單克隆性IgM或IgG。次要診斷標(biāo)準(zhǔn):①?gòu)?fù)發(fā)性發(fā)熱(Tmax＞38°C);②病態(tài)骨質(zhì)重構(gòu)伴或不伴骨痛(骨顯像、MＲI、骨源性ALP);③皮膚活檢示真皮中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(嗜中性蕁麻疹樣皮病);④中性粒細(xì)胞＞10000/mm3和/或CＲP＞30mg/L。確診需要滿足2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)(IgM)或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)(IgG)，擬診需要滿足2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)(IgM)或2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)(IgG)。符合慢性反復(fù)發(fā)作性蕁麻疹伴單克隆性M球蛋白血癥者可考慮Schnitzler綜合征，而同Schnitzler綜合征類似而無皮疹者，則考慮Schnitzler樣綜合征診斷。因兩者治療原則有明顯不同，故需要對(duì)其進(jìn)行鑒別診斷。SS需從蕁麻疹樣皮損及單克隆性M蛋白血癥兩個(gè)主要方面同系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種疾病相鑒別，見表1。

5治療

SS治療以糾正系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，預(yù)防并發(fā)癥為主。常規(guī)治療主要包括針對(duì)瘙癢的抗組胺藥物及針對(duì)系統(tǒng)表現(xiàn)的抗炎及免疫抑制劑應(yīng)用，多療效差且毒性較大。病情對(duì)生活無明顯影響的輕癥者首先應(yīng)避免病情加重因素繼續(xù)接觸，阻斷系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，25%的患者每天予秋水仙堿1～2mg治療后可緩解，羥氯喹(200mg，2次/d)及非甾體類抗炎藥也可選用，培氟沙星對(duì)少數(shù)患者有效。常于治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)臨床療效。病情對(duì)生活影響顯著的重癥者，阿那白滯素(Anakinra，短效IL-1受體拮抗劑)為一線治療藥物，每天常用劑量為100mg(皮下給藥)，可迅速緩解癥狀，但常于停藥后很快復(fù)發(fā)。阿那白滯素治療無效者應(yīng)首先驗(yàn)證SS診斷，診斷明確者可考慮增加阿那白滯素劑量并聯(lián)用秋水仙堿或培氟沙星等。此外，康納單抗(Canakinumab)、利納西普(Ｒilonacept)等長(zhǎng)效IL-1受體拮抗劑亦可選用。環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、糖皮質(zhì)激素、干擾素α-2β、帕米膦酸鈉、培氟沙星、抗CD20單克隆性抗體利妥昔單抗(Ｒituximab)、抗IL-6受體單克隆抗體托珠單抗(Tocilizumab)等藥物亦有應(yīng)用報(bào)道。2010年Aikawa等報(bào)道1例SS聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及阿達(dá)木單(Adalimumab，抗TNF-α單克隆性抗體)后癥狀可見明顯緩解，但亦有研究顯示其治療作用有限。2015年，Aouba等聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及糖皮質(zhì)激素治療1例SS實(shí)現(xiàn)完全緩解。本病患者病情完全緩解2年后可停藥2周以評(píng)價(jià)病情是否持續(xù)，亦有學(xué)者認(rèn)為考慮停藥后可立即給予秋水仙堿維持治療3～6個(gè)月。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CＲP為治療過程中主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，指標(biāo)恢復(fù)正常后仍應(yīng)連續(xù)檢測(cè)3個(gè)月，隨后每年至少監(jiān)測(cè)2次。VEGF對(duì)治療反應(yīng)敏感，可作為次要診斷及隨訪指標(biāo)。

6預(yù)后

SS大多呈良性病程，但未見自發(fā)緩解報(bào)道，患病10年后15%～20%有進(jìn)展為IgM淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等惡性淋巴組織增生性疾病的風(fēng)險(xiǎn)并直接影響預(yù)后。

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