文章轉(zhuǎn)載自：中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘·皮膚科學(xué)2017年第3期
作者：鄭博嵐，謝紅付
玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部、主要累及面部血管及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病，過(guò)去稱(chēng)為酒渣鼻。俄羅斯與德國(guó)的聯(lián)合調(diào)查流行病學(xué)發(fā)病率分別為12.3% 和5.0%，美國(guó)為 2.0%～2.3%，目前尚無(wú)中國(guó)人群的流行病學(xué)發(fā)病率調(diào)查。據(jù)報(bào)道，15%～40% 的玫瑰痤瘡患者具有家族遺傳背景。玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能是在遺傳背景基礎(chǔ)上，由多因素誘導(dǎo)的以天然免疫和血管舒縮功能異常為主導(dǎo)的慢性炎癥所致。玫瑰痤瘡患者的主要客觀(guān)臨床表現(xiàn)為面部、鼻部或口周部的陣發(fā)性潮紅或持久性紅斑、炎性丘疹、膿皰、鼻贅、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，而灼熱、干燥、瘙癢感則為玫瑰痤瘡重要的主觀(guān)臨床癥狀。根據(jù)皮損的類(lèi)型，2004 年美國(guó)國(guó)家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)專(zhuān)家委員會(huì)( American National Ｒosacea Society Expert Committee，NＲSEC ) 提出玫瑰痤瘡的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，將玫瑰痤瘡分為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、增生肥大型和眼型。為進(jìn)一步研究玫瑰痤瘡的特征和臨床表現(xiàn)，減少玫瑰痤瘡的漏診和誤診，筆者的團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)586 例玫瑰痤瘡患者的臨床特點(diǎn)分析，提出了新的分型思考。同時(shí)，通過(guò)對(duì) 1 090例門(mén)診玫瑰痤瘡患者臨床特征進(jìn)行分析，進(jìn)一步提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)8。
研究表明，皮膚屏障的破壞是玫瑰痤瘡皮損加重的原因之一，角質(zhì)層屏障功能紊亂導(dǎo)致一些刺激因子容易進(jìn)入表皮和真皮，加重毛細(xì)血管擴(kuò)張及炎癥。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能的受損也與玫瑰痤瘡的發(fā)生有關(guān)，以炎癥為主的因素導(dǎo)致的皮膚屏障受損，炎癥導(dǎo)致血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生和血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的變化，反映至表皮從而引起玫瑰痤瘡的發(fā)生。一些學(xué)者指出，玫瑰痤瘡更易發(fā)生在皮膚干燥的人群中，研究者觀(guān)察了 135 例未治療的玫瑰痤瘡患者，發(fā)現(xiàn)紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡更容易在干性皮膚中出現(xiàn)。皮膚屏障功能的下降，導(dǎo)致角質(zhì)層含水量的減少是玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制之一。現(xiàn)就玫瑰痤瘡與皮膚屏障之間的聯(lián)系概述如下。
皮膚屏障功能受損在玫瑰痤瘡患者的面部皮膚干燥、敏感等臨床表現(xiàn)中起了不可忽視的作用。不同亞型的玫瑰痤瘡其皮膚屏障功能的變化也不盡相同。其中最常見(jiàn)的玫瑰痤瘡亞型為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型。紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡臨床表現(xiàn)以面頰部一過(guò)性潮紅或持久性紅斑伴面部皮膚敏感癥狀為主; 而丘疹膿皰型玫瑰痤瘡多以面部丘疹膿皰為主。上述兩型玫瑰痤瘡皮膚屏障功能的檢測(cè)提示皮損處角質(zhì)層含水量明顯下降，經(jīng)表皮失水( TEWL ) 增加，皮膚表面 p H 上升，而皮脂含量變化不明顯，但其皮脂構(gòu)成比發(fā)生變化。上述異常在玫瑰痤瘡患者的非皮損處也非常明顯，而在皮損處則更為突出，提示玫瑰痤瘡患者在臨床上典型皮損出現(xiàn)之前便可能存在皮膚屏障功能的異常，這些異常可能隨著病情的發(fā)展而加劇。
1． 1 角質(zhì)層含水量的變化
角質(zhì)層含水量是衡量皮膚屏障功能的重要指標(biāo)，也可用于衡量皮膚的干燥程度。玫瑰痤瘡患者的皮膚受外界刺激易出現(xiàn)皮膚敏感癥狀( 如干燥、瘙癢等) ，其中以干燥最為多見(jiàn)。研究 表 明，66． 7% 的玫瑰痤瘡患者存在皮膚干燥的癥狀，角質(zhì)層含水量亦明顯下降。另一個(gè)研究中指出，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者與正常對(duì)照人群相比，其額部、面頰等部位角質(zhì)層含水量明顯下降。
1． 2 皮脂分泌的變化
皮膚表面的脂質(zhì)根據(jù)其來(lái)源、成分的不同可以分為皮脂腺脂質(zhì)和細(xì)胞間脂質(zhì)。其中，皮脂腺脂質(zhì)由皮脂腺直接分泌至皮膚表面; 細(xì)胞間脂質(zhì)則主要隨著細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝分散在角質(zhì)層細(xì)胞間，最終隨著角質(zhì)層細(xì)胞的崩解，分布至皮膚表面。脂質(zhì)作為皮膚屏障的主要結(jié)構(gòu)部分，在維持皮膚屏障功能上有著極其重要的地位。皮脂不僅能防止皮膚水分和電解質(zhì)的流失，還可抵抗有害物質(zhì)的入侵，具有抗菌活性，同時(shí)對(duì)維持皮膚的 p H 值有重要作用。有趣的是，有研究通過(guò)對(duì)比測(cè)量 35 例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者與 34 例正常對(duì)照人群面部 7 個(gè)部位的皮脂含量，得出了丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者表皮皮脂含量與正常人群面部皮脂含量無(wú)明顯差異的結(jié)論。然而 Ní Ｒaghallaigh 等的一項(xiàng)關(guān)于皮脂成分的研究則表明，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者皮膚屏障中皮脂的脂肪酸含量發(fā)生了變化。此研究測(cè)量對(duì)比了 25 例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡與 24 例正常對(duì)照人群面部皮脂中脂肪酸的含量，結(jié)果顯示丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者面部皮脂中肉豆蔻酸濃度明顯升高，但是長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸則濃度下降，脂質(zhì)的成分發(fā)生了變化。
1． 3 經(jīng)表皮水丟失的變化
TEWL 反映的是水從皮膚表面蒸發(fā)量，因此是評(píng)價(jià)皮膚屏障功能的重要指標(biāo)。TEWL 表明角質(zhì)層水分散失的情況，從而反映皮膚的水通透屏障。TEWL 值越高，表明經(jīng)皮膚散失的水分越多，角質(zhì)層的屏障功能越差。Dirshka 等通過(guò)測(cè)量 75 例玫瑰痤瘡患者和 125 例正常對(duì)照人群面部的 TEWL，提示玫瑰痤瘡患者鼻周、面頰及鼻部的 TEWL 均明顯升高。
1． 4 皮膚 p H 值變化
皮膚表面 p H 值不僅是機(jī)體生物學(xué)活動(dòng)在表皮的反映，而且還能影響表皮甚至真皮的生物學(xué)功能，更是評(píng)價(jià)皮膚屏障功能的重要指標(biāo)。正常的皮膚表面 p H 值為弱酸性，不同部位的表皮 p H 值略有不同。有研究表明，皮膚表面的 p H 值隨著皮膚干燥程度的增加而升高，而皮膚的 p H 值越高，其對(duì)水通透的屏障功能越低。吳燕等的研究表明，玫瑰痤瘡患者其皮膚表面 p H 較正常對(duì)照人群皮膚表面 p H 值升高。Ní Ｒaghallaigh 等關(guān)于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡皮膚屏障功能改變的研究也表明，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡面部皮膚表面 p H 值升高。
玫瑰痤瘡病因復(fù)雜，目前多認(rèn)為是遺傳背景下，由多因素誘導(dǎo)的以天然免疫和血管舒縮功能異常為主導(dǎo)的慢性炎癥所致。多項(xiàng)研究表明，玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié)與皮膚屏障功能受損都有一定的聯(lián)系。
2． 1 炎癥反應(yīng)與皮膚屏障
玫瑰痤瘡患者的天然免疫反應(yīng)激活在疾病的炎癥形成中發(fā)揮著重大的作用，其主要體現(xiàn)為對(duì)外界環(huán)境刺激的高反應(yīng)性。皮膚抗菌肽 ( antimicrobial peptide，AMPs ) 尤其是cathelicidin 抗菌肽 ( CAMP )呈高表達(dá)，LL-37 片段增加，從而誘導(dǎo)血管的新生和炎癥的發(fā)生發(fā)展。研究表明，表皮通透屏障功能對(duì)皮膚天然免疫( 如表皮抗菌肽的表達(dá)) 也具有調(diào)節(jié)作用。因此，一方面炎癥能影響玫瑰痤瘡患者的皮膚屏障功能的改變，導(dǎo)致面部易受外界環(huán)境影響而出現(xiàn)潮紅、刺痛等皮膚屏障受損的表現(xiàn)，另一方面皮膚屏障功能也能影響玫瑰痤瘡炎癥的發(fā)生與發(fā)展。同時(shí)研究表明，皮膚屏障受損后，真皮肥大細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，而肥大細(xì)胞也是引發(fā)玫瑰痤瘡炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。尤其是近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)顯示，肥大細(xì)胞與感覺(jué)神經(jīng)之間存在著復(fù)雜而緊密的交互作用，而感覺(jué)神經(jīng)和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常與玫瑰痤瘡患者對(duì)外界刺激的高反應(yīng)性及早期玫瑰痤瘡的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。
2． 2 神經(jīng)脈管改變與皮膚屏障
玫瑰痤瘡患者對(duì)內(nèi)、外源性環(huán)境的刺激表現(xiàn)出明顯高反應(yīng)性，日曬、高溫、情緒激動(dòng)均可引發(fā)玫瑰痤瘡患者出現(xiàn)陣發(fā)性潮紅或紅斑，這與玫瑰痤瘡的血管舒縮功能障礙、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常有著密切的聯(lián)系。紫外線(xiàn)和溫度的變化都能激活感覺(jué)神經(jīng)，而皮膚感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的活化與玫瑰痤瘡早期的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。
血管、淋巴管與皮膚發(fā)育、自體穩(wěn)態(tài)的維持、傷口的修復(fù)均有關(guān)系。近期的研究表明，血管和淋巴管與玫瑰痤瘡也有著密切的聯(lián)系。Schwab 等研究認(rèn)為，在紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中，主要表現(xiàn)為血管和淋巴管膨大、擴(kuò)張，通透性增高，血流量增加，而在部分肥大型玫瑰痤瘡中則表現(xiàn)為血管和淋巴管的生成。而血管擴(kuò)張和血流量的增加則導(dǎo)致經(jīng)表皮失水的增加，并刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化。
皮膚神經(jīng)系統(tǒng)在控制炎癥、免疫和血管調(diào)節(jié)方面的作用已經(jīng)被證明。近期，玫瑰痤瘡神經(jīng)脈管的調(diào)節(jié)機(jī)制的研究熱點(diǎn)在陽(yáng)離子通道，其中備受關(guān)注的是辣椒素受體( TＲPV1 ) 。研究者們發(fā)現(xiàn)，在玫瑰痤瘡患者中 TＲPV1 呈現(xiàn)高表達(dá)。高溫、酒精、化學(xué)刺激等玫瑰痤瘡的誘發(fā)因素均能激活 TＲPV1，釋放 P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等重要神經(jīng)炎性和疼痛介質(zhì)，引起神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致玫瑰痤瘡的發(fā)生與發(fā)展。Denda 報(bào)道，使用 TＲPV1 抑制劑可加速皮膚屏障的修復(fù)，提示表皮角化細(xì)胞中活化的 TＲPV1 與皮膚屏障的損害有著密切的聯(lián)系。而 TＲPV1 在表皮角化細(xì)胞和表皮、真皮中的神經(jīng)纖維中均呈現(xiàn)較高的表達(dá)。Jun-Won Yun 等通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)也證明，阻斷 TＲPV1 的活化能加快修復(fù)皮膚屏障的速度。
2． 3 微生物的改變與皮膚屏障
微生物感染與玫瑰痤瘡發(fā)病之間的關(guān)系一直存在較多的爭(zhēng)議，一部分學(xué)者認(rèn)為微生物的感染在玫瑰痤瘡的發(fā)病中起重要作用，但也有學(xué)者認(rèn)為微生物感染與玫瑰痤瘡的發(fā)病不直接相關(guān)。研究者認(rèn)為與玫瑰痤瘡發(fā)病相關(guān)的微生物主要是毛囊蠕形螨、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌、幽門(mén)螺桿菌等。Zhao 等通過(guò)對(duì)相關(guān)研究的分析，認(rèn)為毛囊蠕形螨與玫瑰痤瘡的發(fā)病有著顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，毛囊蠕形螨感染是玫瑰痤瘡的重要危險(xiǎn)因素。有證據(jù)顯示，玫瑰痤瘡患者單位面積內(nèi)的毛囊蠕形螨明顯高于正常人群，尤其以丘疹膿皰型為甚。關(guān)于痤瘡丙酸桿菌( PA ) ，Jahns在 82 例玫瑰痤瘡和 25 例健康者進(jìn)行的研究認(rèn)為，PA 與玫瑰痤瘡的發(fā)病無(wú)顯著相關(guān)性。然而另有研究表明，PA 可以活化 Toll 受體 2( TＲL2) ，而 Toll 樣受體的激活通路也是玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中重要的分子通路。El Khalawany等進(jìn)行的調(diào)查研究表明，幽門(mén)螺旋桿菌( HP ) 在玫瑰痤瘡患者中的檢出率明顯高于正常人。但目前尚無(wú)明確證據(jù)表明表皮葡萄球菌是玫瑰痤瘡的致病因素。
皮膚表面菌群是皮膚屏障功能的重要組成部分之一，微生物的平衡是皮膚強(qiáng)而有力的保護(hù)傘。單個(gè)菌種數(shù)量的變化或者整個(gè)菌群的比例失調(diào)，都可能影響皮膚屏障的改變。文獻(xiàn)指出，酸性環(huán)境可以抑制細(xì)菌、酵母或其他病原微生物的生長(zhǎng)。因此當(dāng)皮膚屏障受損時(shí)，皮膚 p H 升高，從而導(dǎo)致皮膚表面微生物繁殖或破壞其微生態(tài)平衡，繼而引發(fā)皮膚感染或炎癥，加重皮膚屏障的破壞。
玫瑰痤瘡在面部易出現(xiàn)皮膚敏感癥狀，而經(jīng)臨床驗(yàn)證，使用對(duì)皮膚屏障具有修復(fù)作用的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品能有效的緩解玫瑰痤瘡患者的干燥、刺痛、灼熱等皮膚敏感癥狀，并且能減輕陣發(fā)性潮紅癥狀，是治療玫瑰痤瘡的基礎(chǔ)。研究表明，外用醫(yī)學(xué)護(hù)膚品能逐漸改善 TEWL、角質(zhì)層含水量、皮膚油脂等皮膚屏障生理指標(biāo)，并明顯改善干燥、瘙癢等臨床癥狀。
文獻(xiàn)報(bào)道，氨甲環(huán)酸作為一種蛋白酶抑制劑能夠有效的修復(fù)受損皮膚屏障功能。孫楠等通過(guò)對(duì) 30 例玫瑰痤瘡患者采用自身對(duì)照外用氨甲環(huán)酸的試驗(yàn)方法，證實(shí)了氨甲環(huán)酸可通過(guò)抑制角質(zhì)層絲氨酸蛋白酶活性及抗菌 LL-37 表達(dá)改善玫瑰痤瘡的皮膚屏障功能。
經(jīng)過(guò)臨床療效對(duì)比，筆者發(fā)現(xiàn)射頻修復(fù)能增強(qiáng)皮膚保濕能力，從而起到修復(fù)皮膚屏障的作用。射頻修復(fù)能在短期內(nèi)增加玫瑰痤瘡患者皮損處角質(zhì)層含水量，減少 TEWL，快速改善玫瑰痤瘡患者干燥、瘙癢以及陣發(fā)性潮紅等臨床癥狀。
玫瑰痤瘡是一種基于皮膚炎癥、神經(jīng)血管改變的復(fù)雜性皮膚病，其發(fā)病及臨床癥狀與外界刺激聯(lián)系緊密，同時(shí)與皮膚屏障功能的損傷息息相關(guān)并且相互影響。玫瑰痤瘡患者大多伴有皮膚屏障功能的損傷，而皮膚屏障功能的損傷可促進(jìn)玫瑰痤瘡的發(fā)生與發(fā)展。通過(guò)修復(fù)皮膚屏障功能，可以顯著改善玫瑰痤瘡患者的臨床癥狀。研究皮膚屏障功能損傷在玫瑰痤瘡發(fā)生發(fā)展的作用，可為玫瑰痤瘡的長(zhǎng)久有效的治療提供更多依據(jù)與新的思路。
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