HSV-1 由被膜、衣殼、核心及囊膜組成球形病毒。病毒核心是雙鏈線性 DNA，纖絲卷軸纏繞，約125 ～ 240kb。HSV-2 的 基 因 組 約 154kb。HSV-2HG52 株基因組的 G + C 含量約 70% ，其中間由 L-S交界處共價(jià)連接的 18% 短片段( S) 和 82% 的長片段( L) 所組成。每個(gè)片段包括兩端的反向重復(fù)序列( TＲL，IＲL，IＲS 和 TＲS) 和中間的獨(dú)特序列( ΜL 和US) 。由于他們的連接方式不一樣，HSV-2 基因出現(xiàn) 4 種同分異構(gòu)體分子。HSV 轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制多樣，基因組結(jié)構(gòu)復(fù)雜，基因數(shù)目較多并相互重疊。
HSV-2 基因通過嚴(yán)格的級聯(lián)調(diào)控被轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，根據(jù)時(shí)間先后順序分為立即早期基因( immedi-ate-early gene，IE or α) 、早期基因 ( early gene，E orβ) 、晚期基因( late gene，L or γ) 三類。立即早期基因是感染后最先表達(dá)，可被病毒晚期蛋白 VP16 反式激活，病毒潛伏感染的激活及復(fù)制性增殖與立即早期蛋白或感染多肽( infected cell polypeptide，ICP) 密切相關(guān)，主要包括 ICP47，ICP4，ICP27，ICP22和 ICP0。ICP0 和 ICP4 在病毒的復(fù)制中發(fā)揮最重要的作用。早期基因的復(fù)制通過誘導(dǎo)立即早期基因編碼的蛋白反式作用，同時(shí)以級聯(lián)調(diào)控的方式對早期基因和晚期基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。早期基因有 β1 和 β2，β1 由 ICP6 和 ICP8 組成，β2 是病毒核酸代謝的主要病毒蛋白，包含胸苷激酶和 DNA 多聚酶等。晚期基因的產(chǎn)物主要是病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，包括一些糖蛋白、衣殼蛋白和內(nèi)膜蛋白等，其與病毒的吸附、進(jìn)入和融合以及病毒的抗原性有關(guān)。
HSV 極具傳染力，可引起多種廣泛流行的疾病，且易建立潛伏感染。HSV-1 和 HSV-2 分別能在三叉神經(jīng)節(jié)和骶尾神經(jīng)節(jié)內(nèi)終生潛伏。Kesan 等曾給 HSV-1 的潛伏作過這樣的定義: ①病毒能在宿主體內(nèi)持續(xù)存在但宿主本身不表現(xiàn)任何相關(guān)的臨床癥狀; ②潛伏感染的 HSV 病毒可由潛伏狀態(tài)被再次激活并伴隨具感染力的病毒顆粒產(chǎn)生; ③病毒處于潛伏感染狀態(tài)時(shí)，不表達(dá)任何相關(guān)的增殖性基因，但在宿主細(xì)胞核內(nèi)會(huì)大量積累潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體( La-tency-Associated transcripts，LATs) ; ④病毒不表達(dá)相關(guān)抗原，但宿主體內(nèi)可檢測到病毒基因組的存在。這個(gè)定義分別從四個(gè)不同的層面界定了 HSV-1 潛伏感染時(shí)的表型，并且與 HSV-2 潛伏感染的情況吻合。雖然隨著檢測技術(shù)的逐步發(fā)展，ICP0 和 TK 激酶等病毒增殖性感染基因在病毒潛伏感染期間也有微量表達(dá)，但研究者認(rèn)為這是由于潛伏感染與再激活感染之間的動(dòng)態(tài)平衡所引起的。HSV-2 病毒在體內(nèi)引起潛伏感染的原因主要有以下幾個(gè)方面: ①病毒感染后免疫逃逸; ②LAT 基因?qū)Σ《玖⒓丛缙诘鞍妆磉_(dá)的抑制及其調(diào)控; ③病毒基因組與宿主細(xì)胞的相互作用，包括病毒基因?qū)?xì)胞蛋白、ＲNA 合成的抑制、HSV 感染病毒 mＲNA 的選擇性翻譯、皰疹病毒對細(xì)胞周期系統(tǒng)及細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用等; ④病毒基因組編碼的 micro ＲNA 介導(dǎo)的調(diào)控作用; ⑤CTCF 通過 HSV 基因組上 CTCF特異結(jié)合的序列，調(diào)控其潛伏復(fù)發(fā)。
2． 1 HSV 逃避免疫監(jiān)控的機(jī)制不同種屬的 DNA 和 ＲNA 病毒均可能躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，在宿主體內(nèi)長期寄生。病毒成功的免
疫逃逸是造成慢性皰疹病毒感染的主要原因之一。其機(jī)制主要包括以下六個(gè)方面。
2． 1． 1 病毒基因的限制性表達(dá) 幾乎所有病毒都不同程度地利用這一方式來躲避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，皰疹病毒和一些反轉(zhuǎn)錄病毒表現(xiàn)得尤為突出。一旦單純皰疹病毒在神經(jīng)元內(nèi)潛伏下來，病毒基因組織所有基因除了一種以外全部停止轉(zhuǎn)錄，使得被感染神經(jīng)元內(nèi)幾乎沒有任何病毒的痕跡。大量研究表明 LAT 具有抑制病毒基因表達(dá)的功能。
2． 1． 2 利用宿主體內(nèi)的免疫豁免部分 人體少數(shù)組織和器官是免疫細(xì)胞不得介入的部位，享有免疫豁免的“特權(quán)”，因此進(jìn)入免疫豁免部位的病毒在不引起局部炎癥反應(yīng)的情況下可以暫時(shí)避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。中樞神經(jīng)系統(tǒng)( CNS) 的血-腦脊液屏障限制了淋巴細(xì)胞進(jìn)入 CNS，因而不易被 T 淋巴細(xì)胞所識別。因此，CNS 是包括 HSV 在內(nèi)的數(shù)種病毒長期慢性感染和潛伏的器官。
2． 1． 3 病毒抗原的變異 HSV 病毒也可通過基因突變來逃避宿主的免疫監(jiān)視。病毒基因突變后其編碼的抗原亦隨之發(fā)生了變異。表面抗原的變異可能使病毒突變株暫時(shí)避免已有抗體的中和或調(diào)理作用，獲得一定的生存優(yōu)勢。CTL 和 Th 細(xì)胞對徹底清除和控制病毒的慢性感染起十分重要的作用，它們能夠識別被 MHC 分子遞呈的病毒蛋白質(zhì)分子中的 T 淋巴細(xì)胞表位。如果病毒在體內(nèi)繁殖過程中的基因突變恰好改變了原來的 T 淋巴細(xì)胞表位，使得這個(gè)新的肽段或者不再能與宿主的 MHC 分子結(jié)合，或者結(jié)合了也不能被 T 淋巴細(xì)胞所識別，病毒突變株便能暫避開 CTL 及 Th 細(xì)胞作用，獲得親代株所沒有的繁殖優(yōu)勢。這種現(xiàn)象在 HSV、乙型肝炎病毒和 EB 病毒中均已得到證實(shí)。
2． 1． 4 干擾宿主細(xì)胞的抗原遞呈 抗原呈遞細(xì)胞表面 CD1d 分子呈遞的脂類抗原能誘導(dǎo) NK 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，這對于宿主抵抗病毒抗原的攻擊非常重要。Liu 等研究發(fā)現(xiàn) HSV-1 感染可以抑制抗原呈遞細(xì)胞表面 CD1d 分子的表達(dá)。這不是因?yàn)?HSV抑制了 CD1d 的合成，而是因?yàn)樗匦路峙浒痰腃D1d 分子到溶酶體界膜上，進(jìn)而阻止胞吞的 CD1d分子重新出現(xiàn)在細(xì)胞表面。也可能是因?yàn)?HSV 抑制新合成的 CD1d 分子轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面。也有研究表明 HSV 編碼的 ICP47 可以結(jié)合到抗原呈遞相關(guān)運(yùn)載體 TAP-1 /2 上，阻止病毒蛋白運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)，裝載到新生的 MHC-Ⅰ分子上，最終呈遞給 CD8+T細(xì)胞。
2． 1． 5 抑制 TCＲ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞是抗 HSV感染免疫應(yīng)答的重要組成成分。Yang 等研究發(fā)現(xiàn) HSV 通過抑制 TCＲ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而使 T 細(xì)胞失活。對 TCＲ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制既發(fā)生于 TCＲ 信號級聯(lián)過程的 T 細(xì)胞激活聯(lián)結(jié)子處，也發(fā)生于遠(yuǎn)離 T 細(xì)胞激活聯(lián)結(jié)子的步驟處，包括對于鈣流量和多重 MAPK( 促分裂原活化蛋白激酶) 的抑制。HSV 誘導(dǎo)的 T細(xì)胞失活導(dǎo)致酪氨酸殘基處 T 細(xì)胞激活聯(lián)結(jié)子磷酸化水平降低，而酪氨酸殘基的磷酸化對于 TCＲ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)卻具有重要意義。
2． 1． 6 干擾免疫效應(yīng)子的功能 干擾素位于宿主抵抗病毒感染的第一線，大量研究表明干擾素是一個(gè)可溶性蛋白質(zhì)家族，它們介導(dǎo)宿主的抗病毒效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和免疫應(yīng)答的激活。干擾素固有的抗病毒活性非常有效和快速。所以許多病毒通過抑制干擾素的合成或下游的抗病毒效應(yīng)來逃避宿主的免疫監(jiān) 視。Davis 等研 究 發(fā) 現(xiàn)，HSV 編 碼 的ICP34． 5 對病毒逃避宿主的固有免疫應(yīng)答具有重要的作用。ICP34． 5 使 eIF2α( 在抗病毒應(yīng)答中被 PKＲ磷酸化的翻譯起始因子) 脫磷酸化，進(jìn)而降低了干擾素-β 等細(xì)胞因子的表達(dá)。Mogensen研究發(fā)現(xiàn)HSV-1 促進(jìn)病毒基因表達(dá)的間層蛋白 VP16通過降低 IL-6 mＲNA 的穩(wěn)定性來抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。這種抑制并不是由 VP16 直接介導(dǎo)，而是依賴于病毒立即早期基因編碼的 ICP4( 感染細(xì)胞蛋白)和 ICP27。在 HSV 感染的初期，它們以一個(gè) VP16
依賴的方式被表達(dá)。HSV 包膜糖蛋白 gC 能夠結(jié)合到補(bǔ)體 C3b 上，使病毒不被補(bǔ)體成分所中和。實(shí)驗(yàn)表明，野生 HSV 病毒株在補(bǔ)體存在時(shí)也維持完全的侵襲力，然而不表達(dá) gC 的突變株即使在缺乏抗體的情況下也能被補(bǔ)體所中和。
2． 2 LAT 基因在 HSV 潛伏復(fù)發(fā)中的作用
LATs 家族包括主要 LATs( 由 2． 0kb，1． 5kb，1． 45kb 組成) 和非主要 LAT( 由 8． 3kb 組成) 。這些 ＲNA部分呈線形，部分呈環(huán)形，但都是通過不同的折疊方式而被激活。非主要 LAT 是一個(gè) 8． 3 kb 的轉(zhuǎn)錄子，經(jīng)剪接得到一個(gè) 2． 0 kb 的 LAT，再剪去約 500 bp，可生成 1． 5 kb 或 1． 45 kb 的 LAT。LAT 被認(rèn)為在高效建立潛伏過程中起重要作用。另外還發(fā)現(xiàn)，LAT啟動(dòng)子部分序列小片段的缺失，即可導(dǎo)致潛伏感染細(xì)胞數(shù)目的驟減，因而揭示了 LATs 的轉(zhuǎn)錄是建立潛伏感染的關(guān)鍵。LAT 具有多功能性，在 HSV潛伏的建立、維持激活過程中起作用。目前主要采用缺失突變的策略來研究 LAT 在潛伏感染中的作用。
2． 2． 1 LAT 在建立潛伏感染中的作用 LAT 被認(rèn)為在高效建立潛伏過程中發(fā)揮重要作用，LAT 啟動(dòng)子部分序列小片段的缺失，即可導(dǎo)致潛伏感染細(xì)胞數(shù)目的驟減，提示了 LAT 的轉(zhuǎn)錄是建立潛伏感染的關(guān)鍵。
2． 2． 2 LAT 在維持潛伏感染中的作用 HSV 病毒潛伏的維持機(jī)制至今仍不明確。有兩個(gè)反義轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制的假說，一種假說認(rèn)為在潛伏過程中 2． 0 kbLAT 通過反義 ＲNA 機(jī)制抑制 ICP0 蛋白的表達(dá)，阻斷病毒的復(fù)制; 另一種假說認(rèn)為，是非主要 LAT 在潛伏過程中通過反義 ＲNA 機(jī)制來抑制 ICP4 蛋白的表達(dá)，以此來阻止病毒的復(fù)制，推遲病毒進(jìn)入裂解期。研究發(fā)現(xiàn)，在潛伏過程中還存在幾組裂解性病毒基因轉(zhuǎn)錄的 mＲNA，由于轉(zhuǎn)錄的水平很低，因此不易檢測到。Chen 等在 LAT 突變病毒株潛伏過程中，檢測到了立即早期蛋白 ICP4 基因和早期蛋白TK 基因的轉(zhuǎn)錄體表達(dá)水平比野生病毒要高數(shù)倍。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ICP4 通過與 miＲ-101 的前體 hsa-mir-101-2 結(jié)合下調(diào) ＲNA 結(jié)合蛋白富 G 序列因子 ( GＲSF1) 的表達(dá)，抑制 HSV-1 病毒的復(fù)制。
2． 2． 3 LAT 在病毒復(fù)發(fā)中的作用 復(fù)發(fā)過程中早期 LAT 基因的表達(dá)，可能在促使裂解性基因從沉默到表達(dá)發(fā)揮了重要作用。在潛伏過程中，ICP4 的mＲNA 在神經(jīng)節(jié)里始終有表達(dá)，盡管是很低的表達(dá)量。因此，當(dāng) ICP0 mＲNA 出現(xiàn)及其表達(dá)量上調(diào)時(shí)，可作為病毒進(jìn)入裂解復(fù)制期的標(biāo)志。實(shí)驗(yàn)表明，在LAT 基因的小鼠中，HSV-1 病毒的 DNA 量是 LAT基因缺陷小鼠的 3 倍，其激活和表達(dá)與 CD8，PD-1及 Tim-3 有關(guān)。
2． 2． 4 LAT 通過編碼 microＲNA 執(zhí)行抗細(xì)胞凋亡功能 MicroＲNA( miＲNA) 是一類新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)基因表達(dá)的小分子單鏈非編碼 ＲNA，是動(dòng)植物和病毒體內(nèi)調(diào)節(jié) ＲNA 穩(wěn)定性和翻譯效率的重要因素。無論是 HSV-1 還 是 HSV-2 LATS，均 編 碼 多 個(gè) 功 能miＲNA，而且它們在潛伏期的表達(dá)量比在急性感染期間的表達(dá)量要高很多。針對 HSV-1，CUI 等通過計(jì)算機(jī)模擬及與 miＲNAs 序列比對，找到 24 對候選 miＲNA 和 13 對 miＲNA 前體，2010 年，Igor Jura等通過高通量測序證實(shí) 17 種由 HSV-2 表達(dá)的miＲNA，到目前為止，miＲNA 庫 MiＲBase 已經(jīng)記載有 18 種。本課題組的近期研究證實(shí)了 HSV-2LATs 編碼的 miＲ-H4-5p 可靶向作用于感染的宿主細(xì)胞 CDKN2A 和 CDKL2 基因，引起其 mＲNA 和蛋白質(zhì)水平的降低，并發(fā)揮抗 ActD 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，也可促使細(xì)胞周期進(jìn)入 S 期，促進(jìn)細(xì)胞增殖。而miＲ-H3 可發(fā)揮抗 ActD 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，但對細(xì)胞周期無明顯作用，其具體的分子機(jī)制仍不十分清楚。這表明 HSV-2 miＲNA 調(diào)控病毒自身和宿主基因的表達(dá)，發(fā)揮 ＲNA 干擾效應(yīng)，進(jìn)而抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，有利于維持病毒持續(xù)潛伏感染。通過上調(diào)或者下調(diào) miＲNA 的表達(dá)，可改變目的基因表達(dá)，以達(dá)到治療或者干預(yù)的目的。miＲNA 作為一類新型的藥物作用靶點(diǎn)逐漸受到各界關(guān)注，HSV-2 治療新思路將從 miＲNA 出發(fā)，去針對性的阻止或破壞HSV-2。雖說現(xiàn)在這些都還停留在實(shí)驗(yàn)階段，但有理由相信小分子 miＲNA 藥物也有望成為一個(gè)治療HSV 潛伏感染的新方法。
2． 3 CTCF 在 HSV 潛伏復(fù)發(fā)中的作用
CTCF 含有 727 個(gè)氨基酸殘基，中段( M 段) 312個(gè)殘基形成 11 個(gè)連續(xù)的鋅指結(jié)構(gòu)，氨基端( N 段)和梭基端( C 段) 分別有 265 和 150 個(gè)殘基，是廣泛表達(dá)并在進(jìn)化上高度保守的 11 鋅指 DNA 結(jié)合蛋白，它通過鋅指與約 50bp 長的 DNA 靶位點(diǎn)結(jié)合形成不同的 CTCF-DNA 復(fù)合體，可以通過不同基因上的靶位調(diào)控多種功能，包括轉(zhuǎn)錄抑制和活化激素調(diào)節(jié)的基因沉默、甲基化依賴的染色質(zhì)絕緣以及真核生物組蛋白乙酰化、親本印跡以及染色體的異染色質(zhì)化等起著重要的作用，并且通過自身形成多聚體或與其他蛋白質(zhì)相互作用、與亞細(xì)胞核結(jié)構(gòu)共定位等多種方式，參與形成并維持特異的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)而在表觀遺傳的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CTCF 是與細(xì)胞生長增殖及系統(tǒng)發(fā)生相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的中心環(huán)節(jié)，CTCF 的 mＲNA 下降幅度、蛋白下降幅度與細(xì)胞生長抑制程度之間具有明顯的相關(guān)性，提示 CTCF蛋白正常表達(dá)對細(xì)胞生長的重要性。很多絕緣子序列上有許多 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)，該序列上 DNA 的甲基化可以阻止 CTCF 的結(jié)合，抑制 CTCF 的功能。CTCF 也是唯一已用實(shí)驗(yàn)證明介導(dǎo)不同絕緣子增強(qiáng)子阻斷功能的轉(zhuǎn)錄因子。CTCF 是組織染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的核心蛋白，它的功能從果蠅到人類，包括一些人類的病原體，如 EBV，KSHV 和 HSV 等都是很保守的，可以引起表觀遺傳改變，利用模式病毒來研究染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)對外界入侵的規(guī)律。
有研究表明，在 HSV-1 基因組上有很多 CTCF特異結(jié)合的序列，尤其是在 LAT，ICP0 及 ICP4 區(qū)域。在 HSV-1 潛 伏 感 染 期 間，絕 緣 子 上 富 集 著CTCF 蛋白，野生型潛伏的 HSV-1 在激活刺激下會(huì)伴隨 CTCF 從其結(jié)合序列上脫落。ICP0 及 ICP4 上游的 CTCF 結(jié)合序列是典型的絕緣子，它們可以減弱 LAT 增強(qiáng)子的作用。總體來說，在潛伏及激活過程中，CTCF 與其結(jié)合序列的結(jié)合程度會(huì)根據(jù)不同階段而進(jìn)行調(diào)節(jié)，以此來影響 HSV-1 基因的表達(dá)。因此可知表觀遺傳調(diào)控在 HSV-1 潛伏和再激活的轉(zhuǎn)換過程中起著非常重要的作用。HSV-1LAT 2． 0 kb 內(nèi) 含 子 上 面 有 大 量 的 CTCF 結(jié) 合 位點(diǎn)，且 CTCF 可以通過與這些位點(diǎn)的結(jié)合及脫落來調(diào)節(jié)與病毒復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)，以此來影響病毒的潛伏與復(fù)發(fā)。本課題組的最新研究正在首次對CTCF 在 HSV-2 上的結(jié)合做初步探索，研究發(fā)現(xiàn)HSV-2 LAT 3' 端與內(nèi)含子內(nèi)存在 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)，具有減弱基因啟動(dòng)子功能的效應(yīng)，可能在 HSV-2 的潛伏中發(fā)揮關(guān)鍵作用。為 HSV-2 潛伏復(fù)發(fā)機(jī)制及治療思路的研究找到了新的方向。
3． 1 HSV 感染的臨床治療目前針對 HSV 感染的治療目標(biāo)主要包括緩解癥狀、減少復(fù)發(fā)、減少排毒以及減輕患者心理負(fù)擔(dān)，治療手段主要包括系統(tǒng)抗病毒治療、局部治療、免疫治療及健康教育等。參考 2009 年中國生殖器皰疹臨床診療指南的推薦，系統(tǒng)抗病毒是目前最主要的治療方法，常用的藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋與泛昔洛韋等，分為間歇療法和長期抑制療法兩種。間歇療法即發(fā)作時(shí)用藥，推薦在患者出現(xiàn)前驅(qū)癥狀或皮損出現(xiàn) 24h 內(nèi)給予抗病毒藥物: 口服阿昔洛韋 200mg 5 次/d，共5d; 或阿昔洛韋 400mg 3 次 / d，共 5d; 或伐昔洛韋500mg 2 次 / d，共 5d; 或伐昔洛韋 300mg 2 次 / d，共7d; 或泛昔洛韋 250mg 3 次 / d，共 5d。其中初發(fā)性單純皰疹的抗病毒治療，療程需延長至 10d。對于頻繁發(fā)作的患者( 每年發(fā)作大于 6 次) ，可推薦長期抑制療法: 口服阿昔洛韋 400mg 2 次/d; 或伐昔洛韋500mg 1 次 / d，療程一般為 6 個(gè)月或更長時(shí)間。長期抑制療法雖然可減少單純皰疹的復(fù)發(fā)次數(shù)，但目前尚無證據(jù)表明，此法可阻止停藥后復(fù)發(fā)。此外，針對單純皰疹的局部治療具有一定的輔助作用，包括皮損處選用生理鹽水、3% 硼酸溶液等清洗或濕敷，無明顯滲出時(shí)外用 3% 阿昔洛韋乳膏、1% 噴昔洛韋乳膏等。聯(lián)合應(yīng)用免疫治療也是臨床上治療單純皰疹的重要方法，常用的免疫調(diào)節(jié)劑有胸腺肽、干擾素、轉(zhuǎn)移因子、IL-2、左旋咪唑和咪喹莫特等。而對患者采取必要的健康宣教及心理干預(yù)，教育其保持規(guī)律的生活習(xí)慣，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉和良好的心理狀態(tài)，與藥物治療同樣重要。
3． 2 HSV 感染的預(yù)防及疫苗研制進(jìn)展
3． 2． 1 HSV 感染的預(yù)防 抗病毒治療或聯(lián)合應(yīng)用免疫治療，難以徹底清除體內(nèi) HSV 而達(dá)到治愈效果，因此 HSV 感染的預(yù)防尤為重要。咨詢、性行為教育和疫苗接種是最重要的預(yù)防手段。單純皰疹的傳染源包括現(xiàn)癥患者、亞臨床或無癥狀排毒患者，因后兩者較為隱匿，故在臨床上更為重要。避免不安全性行為，全程使用安全套，及時(shí)治療性伴是最基本的預(yù)防手段。研制高效、安全的疫苗是預(yù)防和治療 HSV 感染的關(guān)鍵。
3． 2． 2 HSV 疫苗研究 HSV 疫苗研究已開展多年，并取得了一定進(jìn)展，但目前針對 HSV 的疫苗研究仍停留在體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和上市前臨床試驗(yàn)階段，全球范圍內(nèi)尚無 HSV 疫苗經(jīng)批準(zhǔn)上市。根據(jù)成分及作用機(jī)制的不同，HSV-2 疫苗可劃分為滅活疫苗、減毒活疫苗、復(fù)制缺陷性病毒疫苗、亞單位疫苗、肽疫苗、活載體疫苗和 DNA 疫苗等。早期研制的 HSV 滅活疫苗，由于其功效差、免疫原性低及潛在致癌性等缺陷，現(xiàn)已基本停止研究。
3． 2． 2． 1 減毒活疫苗 減毒活疫苗是通過基因敲除等手段將相關(guān) HSV 毒力、潛伏或復(fù)活等功能的基因刪除，得到有復(fù)制能力與免疫原性，但無致病性或致病力低的減毒疫苗株。2000 年初，幾個(gè) HSV-2 減毒活疫苗試驗(yàn)表明該疫苗阻止了 37． 5% 的患者復(fù)發(fā)。近期關(guān)于 HSV-2 ICP0-突變疫苗株的研制取得了進(jìn)展，其中 HSV-20ΔNLS 疫苗株經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其良好的安全性及免疫原性，報(bào)道稱 115 例小鼠接種 HSV-20ΔNLS 株后，有 114 例在 HSV 病毒攻擊中存活，而對照組 45 例小鼠接種 gD 亞單位疫苗，僅有 3 例在病毒攻擊中存活，展示了其優(yōu)于 gD亞單位疫苗 10 ～ 100 倍的效能，表明這是一個(gè)強(qiáng)有力的 HSV-2 候選疫苗。HSV-2 減毒活疫苗的另一個(gè)具有吸引力的候選株是 HSV-2-gD27，體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對神經(jīng)細(xì)胞系及小鼠感覺神經(jīng)節(jié)喪失感染力，接種后可產(chǎn)生免疫原性而喪失致病性。應(yīng)用減毒活疫苗的缺陷主要為可能會(huì)產(chǎn)生HSV 野生型。
3． 2． 2． 2 復(fù)制缺陷性病毒疫苗 復(fù)制缺陷性病毒疫苗是將部分病毒復(fù)制的必需基因刪除的一種特殊類型的活疫苗，同樣展示了其良好的安全性及免疫原性。2000 年研制的非感染性單周期病毒( DISC)是一種特殊的復(fù)制缺陷性 HSV 突變體，通過刪除UL22 基因區(qū)，使病毒不能編碼 gH 糖蛋白而無法感染正常細(xì)胞，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻不盡理想，雖然具有較好的安全性，但不能有效控制 HSV-2 的復(fù)發(fā)感染和改善病程。目前在研的復(fù)制缺陷性病毒疫苗主要候選株包括 ACAM529，CJ2-gD2 與 gE2-del 株等。
3． 2． 2． 3 亞單位疫苗 亞單位疫苗是 HSV 疫苗研究最多的類型，此類疫苗是將重組表達(dá)的 HSV 亞單位組分作為抗原，與適當(dāng)?shù)淖魟┡湮槎瞥伞Ｍǔ＿x用病毒的表面糖蛋白作為抗原，如 gD 和 gB。gD2-鋁劑-MPL 疫苗為 GSK 公司研發(fā)，經(jīng)兩項(xiàng) Ⅲ 期臨床觀察表明，該疫苗只對 HSV-1 血清反應(yīng)陰性的女性有效，而對 HSV-1 血清反應(yīng)陽性的女性和所有男性則無明顯保護(hù)作用。最新一項(xiàng)納入8 323名女性的大型隨機(jī)、雙盲臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)該疫苗可有效預(yù)防 HSV-1 感染，但無法阻止 HSV-2 感染所引起的生殖器皰疹及其他感染。這些研究的結(jié)果表明，一個(gè)簡單的糖蛋白或幾個(gè)糖蛋白可能無法對HSV-2 誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。但是，一些新的潛在的亞單位疫 苗，如: gD2ΔTMＲ340-363 ( ICP4383-766) ，gD-Fc，gC2＆gD2 等正在研發(fā)中，為研制有效的 HSV-2疫苗帶來新的希望。
3． 2． 2． 4 肽疫苗 肽疫苗內(nèi)所含的合成肽可誘導(dǎo)抗 HSV 的保護(hù)性免疫反應(yīng)，其可作用于體內(nèi) T 細(xì)胞或 B 細(xì)胞抗原表位，最近的動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肽疫苗具有良好的免疫原性，可誘發(fā)體內(nèi) HSV特異性 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)，肽疫苗也是潛在的候選疫苗之一。
3． 2． 2． 5 活載體疫苗 活載體疫苗是表達(dá) HSV 的某些亞單位成分的異源性載體( 如腺病毒和牛痘病毒) ，接種宿主可引發(fā)強(qiáng)烈的 HSV 特異性免疫反應(yīng)。研究 表 明，表 達(dá) HSV-2 gD 的 牛 痘 病 毒 安 卡 拉( MVA) 載體可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞和體液免疫。此外，表達(dá)衣原體 MOMP 和 HSV-2 gD 的重組霍亂弧菌載體( r VCG) 可誘導(dǎo)體內(nèi)高水平的衣原體和 HSV-2 抗體的表達(dá)，并引發(fā)強(qiáng)烈的 Th1 免疫應(yīng)答。此類疫苗的主要缺點(diǎn)是由于異源性載體的存在，可能引發(fā)人體表達(dá)不同的抗體，影響疫苗的效果，也可能對人類健康構(gòu)成威脅。
3． 2． 2． 6 DNA 疫苗 DNA 疫苗起源于 1990 年，為HSV 疫苗研制的一條新思路。由于 gD2 和 gB2 基因是誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的主要抗原，被廣泛用于構(gòu)造HSV DNA 疫苗，一項(xiàng) HSV-2 DNA 疫苗臨床研究證實(shí)，其可誘導(dǎo)特定的細(xì)胞免疫應(yīng)答，卻無誘導(dǎo)機(jī)體體液免疫的作用。由此可見，DNA 疫苗的免疫效果還待進(jìn)一步提高。
隨著對單純皰疹病毒了解的不斷增加，人們將重新認(rèn)識 HSV 建立潛伏和逃避宿主的先天性免疫或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的機(jī)制。HSV 治療的新思路將從 miＲNA 出發(fā)，針對性地阻止或破壞 HSV。雖說現(xiàn)在這些都還停留在實(shí)驗(yàn)階段，但有理由相信通過研究者的努力，是可以開發(fā)出徹底治愈 HSV 所引起疾病的藥物。而目前 HSV 疫苗的研制也仍存在許多問題有待解決，其最終問世可能還需要時(shí)間。對 HSV 的免疫學(xué)特點(diǎn)及感染機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，將對疫苗的研制有重要的指導(dǎo)意義。