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文章轉載自：中國皮膚性病醫(yī)學雜志

作者：李美玲，朱蓮花，方宇輝，金哲虎

［摘要］瘢痕疙瘩是一種以皮膚結締組織增生和侵襲性生長為主要特征的病理性瘢痕。多在外傷、炎癥、手術后形成，好發(fā)于胸前、肩胛部、耳垂等部位。暴露部位瘢痕疙瘩影響美觀，功能區(qū)皮損影響局部活動，且瘢痕疙瘩常伴瘙癢、疼痛、局部過度敏感等，對患者造成沉重心理負擔，嚴重者生活質量受到影響。雖然瘢痕疙瘩在臨床上治療方法多樣，但因其形成機制尚不明確，復發(fā)率高，故是外科治療的難題。皮損內注射治療已廣泛應用于國內外瘢痕疙瘩的治療，本文對其作以綜述。

［關鍵詞］瘢痕疙瘩,皮損內注射,治療

瘢痕疙瘩是由于組織損傷后膠原過渡沉積而形成，浸潤生長于真皮和皮下組織的良性腫瘤。創(chuàng)傷初期在組織真皮內發(fā)生炎癥反應，白細胞浸潤，成纖維細胞過度增殖、活化、遷移，細胞外基質中膠原纖維過度沉積、排列紊亂是瘢痕疙瘩形成的病理基礎。近年來，通過傳統 方法聯合應用及新型治療方法的開展對治療瘢痕疙瘩取得了一定的療效。皮損內注射治療瘢痕疙瘩因其操作簡便、效果顯著和不良反應較少，在國內外廣泛應用。現對皮損內注射治療瘢痕疙瘩的藥物作用機理、注射方法的研究進展綜述如下。

1.注射藥物injectable medicines

1.1皮質類固醇激素 局部注射皮質類固醇激素是最常用、最有效的方法之一。目前臨床上常用的皮質類固醇激素有醋酸潑尼松龍、醋酸曲安奈德、復方倍他米松等。激素可以抑制成纖維細胞I、III型前膠原基因表達，膠原纖維合成減少，加速膠原的降解，減少透明質酸的含量，并且激素可降低組胺等炎癥介質的釋放，減輕變態(tài)反應的強度。皮質類固醇激素分為短效制劑和長效制劑，故其皮損內注射周期存在差異，醋酸潑尼松龍每周注射1次，每次不超過2～3mL;醋酸曲安奈德每2～3周注射1次，成人注射總量不超過80mg;復方倍他米松每3～4周注射1次，每次不超過1mL。局部注射皮質類固醇激素常與其他藥物聯合應用，其使用劑量尚未明確規(guī)定，有待進一步研究。局部注射皮質類固醇激素的常見的不良反應有局部皮膚及皮下組織萎縮、色素沉著、毛細血管擴張、繼發(fā)感染、組織壞死等。

1.2抗腫瘤藥物 抗腫瘤藥物較早應用于瘢痕疙瘩的治療。臨床常用的抗腫瘤藥物有5-氟尿嘧啶(5-FU)和博來霉素。抗腫瘤藥物競爭性作用于DNA和ＲNA合成，從而抑制成纖維細胞的增殖，減少膠原蛋白的產生及分泌，達到治療瘢痕的目的。5-FU在國外常使用劑量 為40mg/mL～50mg/mL，而國內臨床治療中以5mg/mL～10mg/mL低劑量聯合利多卡因注射治療，其療效與不良反應存在差異，故用藥劑量和注射間隔，治療療程有待進一步研究。由于5-FU是細胞周期特異性藥物，單獨使用5-FU治療有明顯療效，但目前國內外研究表明5-FU聯合激素類藥物比單獨使用療效顯著，且具有復發(fā)率低和不良反應少等優(yōu)點。注射抗腫瘤藥物不良反應有疼痛、紅斑腫脹、色素沉著及皮膚萎縮等。

1.3鈣通道阻滯劑 在臨床上鈣通道阻滯劑主要用于心血管疾病的治療，近年來開展應用于瘢痕疙瘩的治療并取得較好的療效。常用的鈣通道阻滯劑有維拉帕米、尼卡地平。鈣通道阻滯劑對成纖維細胞產生抑制作用從而降低瘢痕內膠原含量，減少細胞外基質合成。有研究表明維拉帕米可能通過增強Smad7表達，抑制TGF-β1誘導的尿道瘢痕成纖維細胞α-SMAmＲNA及細胞外基質合成，抑制白介素-6，血管內細胞生長因子，并誘導的細胞凋亡。根據病灶的大小注射維拉帕米(2.5mg/mL)，每部位注射量為0.5～2.0mL，每次總量不超過10mg，每4周注射一次，并觀察療效，直到體積變小，硬度變軟，緩解患者的瘙癢、疼痛等自身癥狀，達到治療目的。研究表明從誘導細胞凋亡和藥物不良反應的角度來說，維拉帕米優(yōu)于曲安奈德。其不良反應有疼痛，心率改變，低血壓等。因此心動過緩，傳導阻滯，哮喘，孕婦應禁用。

1.4干擾素 干擾素在臨床中普遍應用于抗病毒和免疫調節(jié)，近年來在抗纖維化方面也取得了一定的療效。干擾素可以通過局部注射和外用藥膏等途徑應用于瘢痕疙瘩治療。干擾素分為α-(白細胞)型、β-(成纖維細胞)型，γ-(淋巴細胞)型。目前在瘢痕疙瘩治療中主要應用INFα-2b和INF-γ。INFα-2b是一種天然存在的細胞因子，可抑制成纖維細胞的增殖和生物合成，抑制TGF-β1表達，但不能誘導成纖維細胞的凋亡，因此容易復發(fā)。皮損內注射INFα-2b(150萬U/mL)時，注射間距需大于2cm。INF-γ可促進體外成纖維細胞產生膠原酶，促進膠原分解，使瘢痕疙瘩軟化，體積減小，達到治療目的。INF-γ注射至瘢痕疙瘩中一般用量為每次注射100～300萬U，1次/周，持續(xù)10周為宜。注射干擾素后常見的不良反應有頭痛、肌肉酸痛、流感樣表現。

1.5A型肉毒毒素 A型肉毒毒素是肉毒桿菌分泌的細菌內毒素，主要作用于神經-肌肉接頭，抑制乙酰膽堿釋放，從而減低皮膚的張力。A型肉毒毒素是一種安全有效的治療方法，可影響細胞的增殖和凋亡，起到治療瘢痕疙瘩的效果并預防疾病的復發(fā)。王琳等研究發(fā)現A型肉毒毒素(50U/mL)以間隔1cm、5U/點、每人總量不超過100U，進行治療后發(fā)現對改善頑固性瘢痕疙瘩痛癢效果顯著。目前A型肉毒毒素制劑有四種注冊，各種制劑的效價有所差別，其彌散半徑也有所差異。注射A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩尚未報到出現嚴重的不良反應，但可能會存在不可預期的潛在不良反應，注射劑量、治療療程、治療后停藥時期和停藥后的復發(fā)等問題有待解決。

2.注射治療的應用Injection therapy application

2.1聯合應用臨床上常采用的聯合用藥方案有曲安奈德和5-FU的聯合應用，兩種藥物的聯合可起到協同作用，治療有效率可明顯提高。Bijlard等發(fā)現5FU與曲安奈德聯合使用比單獨使用5FU或曲安奈德療效更好，局部聯合注射兩種藥物的患者有效率為50%～90%。姚泉等使用meta方法驗證了曲安奈德和5-FU聯合應用的有效性和安全性，但其用藥比例與治療療效及不良反應的關系應通過長期隨訪和實驗研究得到改善。聯合注射類固醇激素及抗腫瘤藥物會產生明顯疼痛，故注射時宜加入2%利多卡因以減輕疼痛，并降低兩種藥物的濃度，減輕對注射部位的直接刺激，降低毒副反應。現有研究表明皮損內注射加否利多卡因的作用進行了研究并發(fā)現局部注射加用利多卡因后疼痛并未減輕，不加利多卡因自然減少了使用利多卡因不良反應的出現。皮損內注射藥物也可與手術、激光、冷凍、放射治療聯合應用，療效好、復發(fā)率低。

2.2注射器的使用嚴格遵守無菌操作原則，用碘伏棉球消毒皮損部位，使用一次性注射器進行治療，在瘢痕疙瘩邊緣與皮面呈斜型進針，回抽無血后緩慢注射到皮損內，進針和注藥要始終保持針頭在瘢痕組織內，以注射至瘢痕組織表面輕微發(fā)白即可，勿將藥物注射到正常皮膚下或瘢痕下，以免引起不良反應。瘢痕稍大者可做多點注射，盡量減少進針點。現臨床以開展使用無針注射器，就是在進行藥物注射時不借助針頭，通過動力源產生高壓氣體，使藥液形成較細的液體流，瞬間穿透皮膚到達皮下，因注射原理的改變，藥液在皮下彌散分布，起效時間更快，藥物吸收率更高。現研究報道使用無針注射器可使藥劑以霧狀擴散形式進入注射部位，增加了吸收面積提高了吸收率，相比傳統的有針注射器無明顯的刺痛感。無針注射器的使用可改善傳統注射器藥物作用不均勻，治療時患者的疼痛感。

3.小結summary

皮損內注射治療廣泛應用于臨床，操作簡單，效果顯著，治療費用患者易接受。由于注射方法、注射間隔、注射劑量、治療療程的不同治療的效果、治療后的不良反應也有差異。皮損內注射治療雖可以使瘢痕疙瘩變平變軟，但是不能完全去除瘢痕疙瘩或縮小瘢痕組織的面積。臨床上根據瘢痕疙瘩的位置，大小，形態(tài)，年齡以及患者的意見和經濟承受能力等因素綜合考慮治療方法。現對瘢痕疙瘩形成機制缺乏充分認識，且沒有標準化的根治方案，臨床上常采取綜合治療的方法緩解癥狀，減少復發(fā)率。因此研究瘢痕疙瘩的發(fā)病機制，改善現有的治療方法及開展新型治療方案應繼續(xù)進行。

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