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本文轉(zhuǎn)自：《中國皮膚性病醫(yī)學(xué)雜志》

作者：李冰蕾，占城

［摘要］近年來，因生殖支原體感染率在性傳播疾病中所占百分比逐年增高而使其備受關(guān)注。它的致病性隨著相關(guān)研究的不斷深入已得到越來越多學(xué)者的認(rèn)可，目前除非淋菌性尿道炎、宮頸炎與之密切相關(guān)外，與生殖支原體相關(guān)的疾病還包括盆腔炎性疾病、產(chǎn)科并發(fā)癥、前列腺炎以及附睪炎等。還有研究發(fā)現(xiàn)生殖支原體感染與腫瘤及免疫缺陷綜合征的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，且其感染呈逐年上升的趨勢(shì);但因其檢測(cè)技術(shù)仍然受限，導(dǎo)致相關(guān)的臨床疾病無法及時(shí)確定病因并進(jìn)行病因?qū)W治療。

［關(guān)鍵詞］生殖支原體;尿道炎;宮頸炎

生殖支原體(Mg)屬于柔膜體綱支原體目，是介于細(xì)菌和病毒間的一種原核生物，是人類發(fā)現(xiàn)的第12種支原體。2009年歐洲非淋菌性尿道炎(NGU)治療指南已明確認(rèn)定Mg是NGU的病因之一，2010年美國CDC在宮頸炎的診治指南中也強(qiáng)調(diào)Mg的致病作用，此外與Mg相關(guān)的疾病還包括盆腔炎性疾病(PID)、產(chǎn)科并發(fā)癥、前列腺炎、附睪炎以及包皮龜頭炎等。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)Mg感染可能與腫瘤及HIV的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。自Tully等1981年首次從NGU男性患者的尿道分泌物中分離培養(yǎng)出2株Mg以后，鑒于其分離培養(yǎng)較為困難，其致病性歷經(jīng)數(shù)十年直至PCＲ技術(shù)成熟才被確定，隨后許多學(xué)者對(duì)Mg的生長特性、免疫學(xué)特性、分子生物學(xué)特性以及與疾病的關(guān)系等進(jìn)行了大量的研究，在第20屆世界皮膚科大會(huì)上Mg的致病性被提升到了一個(gè)新的高度。研究人員為進(jìn)一步了解Mg建立了多種檢測(cè)方法，實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用較多的是熒光定量PCＲ技術(shù)，其敏感性、特異性均較高。Edwards提出了應(yīng)用環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)(LAMP)進(jìn)行Mg的檢測(cè)，該方法的敏感性、特異性與熒光定量PCＲ技術(shù)相近，但是成本相對(duì)較低。盡管相關(guān)檢測(cè)方法日益豐富，但是從技術(shù)成熟度以及實(shí)驗(yàn)成本等方面綜合來看，目前仍然沒有一項(xiàng)完美的技術(shù)能夠推廣應(yīng)用到臨床診斷中去。現(xiàn)就生殖支原體所致的相關(guān)疾病以及生殖支原體在該病的發(fā)病機(jī)制中的作用作一綜述。

1 Mg的流行病學(xué)

近年來由于Mg感染的流行以及檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其感染率呈逐年上升的趨勢(shì)，在不同的人口樣本中為0～47.5%。變化如此之大首先是由于不同研究選取的標(biāo)本不同，其次各個(gè)研究的研究人群不同，相同人群入組標(biāo)準(zhǔn)也不能統(tǒng)一;另外，各個(gè)研究的檢測(cè)技術(shù)也存在較大差異。McGowin等根據(jù)48篇已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)評(píng)估了Mg的流行狀況，得出的結(jié)果是低危組感染率為2.0%，而高危組為7.3%，表明Mg感染或許比估計(jì)的更為流行。這些數(shù)據(jù)說明一個(gè)事實(shí)，Mg已經(jīng)成為了性傳播疾病中的重要病原體。

2 Mg所致疾病

2.1Mg與尿道炎2001年Taylor-Ｒob-inson等確立了Mg在尿道炎致病性中的地位，之后更為學(xué)者普遍接受的則為Mg是NGU的重要病因;NGU的病原體中較為明確的是沙眼衣原體，且已在2006年被單獨(dú)列為泌尿生殖道沙眼衣原體感染;此外，仍有20%～50%的NGU患者病因尚不明確，Prenitice建議將這類尿道炎稱為非沙眼衣原體非淋球菌性尿道炎(non-chlamydialnon-gonococcalurethritis，NCNGU)，在NCNGU各病原體中Mg占第一位。在性傳播疾病人群中，感染Mg后較其他病原體感染更容易出現(xiàn)尿道流液癥狀，出現(xiàn)尿道炎征兆的可達(dá)到90%，定量PCＲ證實(shí)了有癥狀男性中菌株數(shù)量更高。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)Mg的致病性，接種了Mg的黑猩猩出現(xiàn)了尿道炎癥狀，這些泌尿生殖道的感染癥狀以出現(xiàn)多形核白細(xì)胞(polymorphonuclearleukocyte，PMNL)的急性炎癥反應(yīng)為主，伴隨后期產(chǎn)生特異性抗體反應(yīng)。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是科赫假設(shè)的延伸，他們更充分的證實(shí)Mg是NGU的致病病原體。而Mg感染在急性感染之后更容易產(chǎn)生持續(xù)性或復(fù)發(fā)性尿道炎，臨床醫(yī)生多采用阿奇霉素治療此類尿道炎，但是一些起始陰性的患者在應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類治療后極易出現(xiàn)轉(zhuǎn)陽的情況。Falk等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的研究，旨在尋找一個(gè)合適的時(shí)機(jī)對(duì)Mg陰性的NGU患者進(jìn)行Mg的檢測(cè)，認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后的3～4周應(yīng)進(jìn)行Mg的檢測(cè)，以確認(rèn)有無轉(zhuǎn)陽的情況。諸多研究已經(jīng)表明Mg為尿道炎致病菌之一，但有關(guān)檢測(cè)手段以及治療方法還需要進(jìn)一步探討。

2.2Mg與宮頸炎近期美國CDC更新的有關(guān)宮頸炎癥的診治指南改動(dòng)不大，只在病原體上更加強(qiáng)調(diào)Mg的致病作用。Mg感染是宮頸炎的獨(dú)立致病因素的確立是Manhartt等通過對(duì)女性宮頸分泌物的檢測(cè)，在排除了沙眼衣原體(CT)及淋球菌(NG)干擾并校正混雜因素之后應(yīng)用多因素Logistic回歸分析得出的，且宮頸炎婦女中Mg感染的歸因危險(xiǎn)度為70%。我國陳方如等的研究也支持Mg獨(dú)立于CT致病，其研究人群為非淋菌非衣原體性宮頸炎(non-chlamydialnon-gonococcalcervicitisNGNCC)患者，結(jié)果顯示NGNCC組Mg感染率(10.13%)明顯高于非NGNCC組(3.06%)和健康組。Lis等對(duì)生殖支原體與女性生殖道感染性疾病進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示宮頸炎Mg感染的歸因危險(xiǎn)度為1.66，與以往同類分析以及多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究得出的結(jié)果相近。大多數(shù)研究都支持宮頸炎與Mg感染關(guān)系密切，且早期及時(shí)規(guī)范的治療對(duì)預(yù)防由此菌導(dǎo)致的盆腔炎性疾病有重要意義，因此臨床醫(yī)生在治療宮頸炎時(shí)應(yīng)重視Mg。

2.3Mg與盆腔炎盆腔炎(pelvicin-flammatorydisease，PID)指女性上生殖道的一組感染性疾病，其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”為宮腔鏡檢查。沙眼衣原體以及淋病奈瑟菌是眾所周知的PID致病菌，但是除外這兩種致病菌，很高比例的PID病因不明。自從Mg被分離出來后，許多研究者發(fā)現(xiàn)Mg在PID的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，2015年美國國家衛(wèi)生研究院針對(duì)PID的病理生理也提出了要確定支原體是否在盆腔炎性疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起到重要作用。與沙眼衣原體及淋病奈瑟菌相比，Mg引起的癥狀比較溫和，往往因?yàn)榘Y狀輕微而被患者忽略，但是如果不治療任其發(fā)展則會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的后果。PID致病機(jī)制是由于下生殖道上行感染，Gowin等對(duì)黃體酮或雌二醇處理的小鼠予陰道接種Mg后，Mg在下生殖道的持續(xù)感染時(shí)間達(dá)77d之久，在接種后幾周就可播散至上生殖道和膝關(guān)節(jié);還有研究表明Mg感染與流產(chǎn)術(shù)后盆腔炎發(fā)病有顯著相關(guān)性。所以，在PID治療中Mg感染應(yīng)該被重視起來。

2.4Mg與不孕2015年美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)大會(huì)(ASＲM)就女性不孕的診斷與治療達(dá)成的共識(shí)之一為輸卵管阻塞是導(dǎo)致女性不孕的重要原因，而Baczynskal等通過將Mg和人類輸卵管組織共同培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Mg可以感染輸卵管并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，輸卵管炎則是導(dǎo)致輸卵管阻塞的一個(gè)重要原因;但是現(xiàn)有的文獻(xiàn)因?qū)嶒?yàn)研究的數(shù)量較少而不能得出確定性的結(jié)論。Mg的感染是否會(huì)導(dǎo)致男性不孕至今也無定論，只有少數(shù)研究認(rèn)為男性不孕與Mg感染相關(guān)，但是這些研究通常因?yàn)闆]有生育男性對(duì)照組而缺乏說服力。有報(bào)道15%男性不孕與生殖道感染相關(guān)，Mg是否在這15%中占有一定地位仍然需要進(jìn)一步的研究與探索。

2.5Mg與產(chǎn)科并發(fā)癥Peuchant等在一項(xiàng)前瞻性研究中得出結(jié)論:有過流產(chǎn)史的婦女更易感染Mg，但是與早產(chǎn)并不相關(guān)，Mg在妊娠婦女中的感染率有地域性的差異。馬黎民研究認(rèn)為生殖支原體感染與死胎、流產(chǎn)及低體重兒具有密切相關(guān)性。田艷等對(duì)72例胎膜早破(prematureruptureofmembranes，PＲOM)患者進(jìn)行研究認(rèn)為Mg感染可能是PＲOM發(fā)生的輔助因素，而且PＲOM患者妊娠并發(fā)癥早產(chǎn)、產(chǎn)褥感染、新生兒感染和病理性黃疸等發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。因此，對(duì)于可疑的妊娠婦女應(yīng)重視Mg感染的篩查和治療，建議早期常規(guī)采集陰道和子宮頸的分泌物進(jìn)行Mg檢測(cè)。

2.6Mg與前列腺炎有關(guān)慢性前列腺炎與Mg感染關(guān)系的報(bào)道不是很多，而且觀點(diǎn)不一致。Mandar等對(duì)60例男性慢性前列腺炎(符合美國N/HⅢa標(biāo)準(zhǔn))患者應(yīng)用PCＲ方法檢測(cè)了精液中的Mg，陽性率為18%，支持Mg可能會(huì)引起慢性前列腺炎。而在另一項(xiàng)研究中，研究者對(duì)50例慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者在超聲控制下取前列腺組織應(yīng)用PCＲ法進(jìn)行Mg的檢測(cè)，卻并未檢測(cè)出Mg。我國相關(guān)研究較少，劉齊等研究顯示，性病性尿道炎后慢性非細(xì)菌性前列腺炎組前列腺液Mg檢出率為6.4%，與無前列腺炎組無顯著性差異，尚不足以提示其與性病性尿道炎后慢性非細(xì)菌性前列腺炎有關(guān)。

2.7Mg與其他疾病在前列腺癌、卵巢癌、淋巴瘤的發(fā)展中Mg也可能起一定的作用，已有學(xué)者利用體外培養(yǎng)以及ELISA法等研究證明，Mg與部分腫瘤的發(fā)生可能存在聯(lián)系;但是現(xiàn)有的一些實(shí)驗(yàn)研究因樣本量較小得出的結(jié)果是二者不相關(guān)，且迄今為止也沒有足夠的流行病學(xué)證據(jù)能夠確立Mg在癌癥發(fā)展中的作用，其可能的致病機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究探索。Horner等認(rèn)為Mg感染可能是無癥狀直腸炎的一個(gè)病因。其他諸如急性附睪炎等也可能與Mg致病性相關(guān)。

2.8Mg與人類免疫缺陷病毒(HIV)HIV是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體，目前HIV/AIDS已呈現(xiàn)全球流行趨勢(shì)。Mg感染與HIV感染兩者之間存在的關(guān)聯(lián)有兩種觀點(diǎn):一種是兩者的感染傳播途徑相同，有性行為時(shí)高危個(gè)體同時(shí)具有感染Mg及HIV的可能性;另一種觀點(diǎn)則是Mg對(duì)于HIV的獲得與傳播是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素或者HIV的感染增加了宿主針對(duì)Mg宿主妥協(xié)的風(fēng)險(xiǎn)。1990年Montagnier等首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了Mg可能參與了HIV的感染與傳播，其后不斷有學(xué)者對(duì)二者的相關(guān)性進(jìn)行研究;2012年Mavedzenge等從Mg促進(jìn)HIV的獲得與傳播的生物學(xué)合理性角度明確了受HIV感染的女性伴隨Mg感染者相較于Mg陰性者其受感染的細(xì)胞更易脫落HIV-DNA;2014年已有體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Mg感染能夠促進(jìn)HIV的感染;到2015年Mg已被證實(shí)與生殖道HIV-1ＲNA獨(dú)立相關(guān)，但Mg與HIV兩者感染具體因果關(guān)系和明確的機(jī)制仍在不斷研究中。如果說Mg感染促進(jìn)了HIV的獲得與傳播，那么Mg的檢測(cè)與治療將會(huì)減低HIV獲得與傳播的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)該盡快研究清楚Mg在HIV傳播中的角色，這在AIDS的防控中顯得十分重要。

3 小結(jié)

迄今為止僅確定了少數(shù)疾病中Mg的致病性，上面所涉及的疾病中大多數(shù)與Mg感存在相關(guān)性，但是仍缺乏確切的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)以及大樣本流行病學(xué)的佐證，這就意味著需要學(xué)者們進(jìn)一步深入研究，而臨床上也迫切的需要一項(xiàng)簡單、快速、準(zhǔn)確的檢測(cè)方法，當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀時(shí)，可以應(yīng)用以明確診斷并開展后續(xù)的治療，同時(shí)對(duì)控制Mg感染率的上升趨勢(shì)以及防止因?yàn)E用藥而導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)有很重要的意義。

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